Nat Med:携带两个APOE4基因更容易患阿尔茨海默病!大型研究揭示APOE4是AD致病基因

2024-05-29 测序中国 测序中国 发表于上海

该研究提供了全面的证据,提出APOE4纯合子代表了一种独特的、遗传决定的AD形式,类似于ADAD和DSAD,需要个性化的预防策略、临床试验和治疗。

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,临床表现为认知功能的进行性下降,其发病机制涉及罕见和常见的遗传变异,APP、PSEN1和PSEN2这三个基因的突变可导致早发性常染色体显性阿尔茨海默病(ADAD);其次是唐氏综合征带来的APP基因多拷贝,由此发展为唐氏综合征相关的阿尔茨海默病(DSAD)。

此外,还有数十个其他基因的变异与更常见的迟发性AD(LOAD)发病风险增加有关。在这些基因中,APOE4被认为是最强的遗传风险因素。已有研究表明,APOE4纯合子个体患AD的终生风险在85岁时可达60%,显著高于杂合子或非携带者。但尚未有研究评估APOE4纯合子症状发作的可预测性,也没有研究全面分析APOE4纯合子中淀粉样蛋白、tau蛋白、神经退行性变框架(AT(N))等生物标志物类别与年龄和症状发作估计年份之间的基因剂量效应。

近日,西班牙圣十字圣保罗医院的科研人员在Nature Medicine发表了题为“APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease”的文章。研究团队分析了美国国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)的大型病理数据集,以及迄今为止发表的5个大型多中心队列10,039人的AD生物标志物数据。分析结果发现,APOE4不应当仅被视为AD的风险基因,而应当被认定为AD的致病基因APOE4纯合完全满足遗传性AD的三大主要特征:近乎完全的疾病外显率、症状发作年龄的可预测性、病理/生物标志物/临床表现的可预测变化。将APOE4视为AD的致病基因,不论对AD的诊断治疗,还是临床药物的研发与试验设计,均会产生巨大影响。

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文章发表在Nature Medicine

主要研究内容

01 AD在APOE4纯合子中的生物学外显率

研究团队收集了来自NACC队列的3,297名脑捐献者病理数据和临床队列中10,039名个体的数据,分析了人口统计学特征、APOE单倍型、神经病理学数据和生物标志物数据,并在NACC死后数据和临床队列的体内生物标志物结果中计算了AD的生物学外显率。具体而言,对于死后数据,研究团队探究了AD神经病理改变(ADNC)评分(神经病理负荷的一种衡量指标)随年龄的变化情况。值得注意的是,几乎所有的APOE4纯合子个体都表现出高或中等的ADNC得分,而约50%的APOE3纯合子个体出现这种情况。此外,APOE4纯合子个体的神经病理学结果与死亡时的年龄无关。

APOE4和APOE3纯合子在5年年龄间隔内的阳性淀粉样蛋白和tau生物标志物频率显示,几乎所有APOE4纯合子都表现出AD病理,并且从55岁起,APOE4纯合子中异常生物标志物水平始终高于APOE3纯合子;到65岁时,几乎所有APOE4纯合子参与者都显示脑脊液淀粉样蛋白(Aβ1-42)水平异常,75%参与者淀粉样蛋白扫描呈阳性。对于其他生物标志物,AD的生物外显率随着年龄的增长而增加,所有淀粉样蛋白和tau生物标志物在80岁时达到88%

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图1. APOE4纯合性在AD中的外显率及预测价值

02 APOE4纯合子症状的可预测性

接下来,研究团队分析了病理研究队列(死后数据)中APOE4和APOE3纯合子个体的症状发作年龄、轻度认知障碍(MCI)临床诊断、痴呆和死亡年龄。结果显示,APOE4纯合子个体在65.6岁开始出现AD症状,71.8岁开始出现MCI,73.6岁开始出现痴呆,77.2岁开始出现死亡,大约比APOE3纯合子个体早7-10年。Kaplan-Meier生存分析结果也证实,基因剂量对发病年龄和死亡年龄存在影响。

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图2. 不同APOE单倍型的生存比较分析

此外,研究团队分析了与其他遗传形式决定的AD相比,APOE4纯合子在症状发作年龄上的差异,并计算了症状发作的95%预测区间。结果显示,APOE4纯合子症状发作的可预测性和生物标志物变化序列与常染色体显性AD和DSAD一致,其95%预测区间较窄;APOE3 纯合子的可预测性则显著更高。

03 APOE4纯合子个体AD生物标志物变化

为探索生物标志物变化的时间,研究团队采用“症状发作的估计年数”这一概念,将基线年龄设置为65.6岁至0(APOE4纯合子的症状发作年龄),比较了AT(N)框架中 几个生物标志物随年龄变化的轨迹,以及APOE4和APOE3纯合子的估计症状发作年龄相关轨迹。

结果显示,APOE4纯合子脑脊液pTau和血浆pTau浓度的变化轨迹相似,50岁出头参与者中,其pTau浓度在症状出现前10-15年左右开始增加。在神经退行性生物标志物方面,神经纤维丝轻链(NfL)的血浆浓度在所有队列中均呈急剧上升趋势,其模式与海马萎缩相似。值得注意的是,海马开始萎缩的时间很难确定,因为在所有年龄和所有单倍型中,海马体积都随着年龄的增长而急剧下降,这可能反映了APOE4对颞叶内侧神经发育的影响。但无论如何,APOE4纯合子在第六个十年末明显呈现出不同的海马体积。

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图3. APOE3和APOE4纯合子AD生物标志物随年龄的变化

04 ADAD与唐氏综合征的比较

研究团队利用APOE4纯合子和认知未受损的APOE3纯合子之间的标准化差异构建并整合了一个生物标志物变化模型,以更好地表征APOE4纯合子病理生理变化的顺序和速率,并将其与ADAD和DSAD中表征的相同模型进行比较。合模型清楚地显示了三种遗传条件下生物标志物变化的时间相似性。

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图4. APOE4纯合子AD生物标志物变化的集成模型

05 不同单倍型AD痴呆阶段的生物标志物变化

研究团队还分析了诊断为AD痴呆的患者中生物标志物随年龄的变化。与神经病理学结果一致,几乎所有具有至少一个APOE4等位基因的AD痴呆患者都是淀粉样蛋白PET阳性(无论年龄大小),而APOE3纯合子中淀粉样PET阳性随年龄增长而下降。

为评估单倍型之间AD生物学是否存在差异以及与年龄的潜在关联,研究团队选择了那些被诊断为AD痴呆和淀粉样蛋白PET扫描阳性的患者,并检查了tau和淀粉样蛋白生物标志物的差异。有趣的是,研究结果显示单倍型之间无显著差异。不同单倍型之间在tau-PET摄取方面也无差异,但所有单倍型Braak区域的au-PET 摄取随着年龄的增长而降低。上述结果表明,不同疾病严重程度单倍型之间tau摄取的差异,可能是由APOE4纯合子相对于其他单倍型更早发病所导致

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图5. AD痴呆患者的生物标志物变化

结语

综上所述,研究团队利用NACC队列的独特资源,并收集了具有多模态AD生物标志物的多中心队列,分析了超500个APOE4纯合子个体,以评估其临床、病理和生物标志物变化。该研究提供了全面的证据,提出APOE4纯合子代表了一种独特的、遗传决定的AD形式,类似于ADAD和DSAD,需要个性化的预防策略、临床试验和治疗,这对于公共卫生、携带者的遗传咨询和未来的研究方向具有重要意义。

参考原文

Fortea, J., Pegueroles, J., Alcolea, D. et al. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w.

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02931-w

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