病例分享：肺栓塞合并中重度血小板减少，如何进行抗栓治疗？
2017-09-29 邱娇娇、谢万木 中日肺血管病多学科会诊平台
VTE 是一种病死率较高的血管疾病，尤其是PE，其90 天死亡率可高达17.4％。有效的抗栓治疗是防治血栓栓塞症致残、致死的重要手段，其主要并发症为出血。在此基础上合并血小板减少症患者出血风险会显着增加，不良事件发生率可增加至34％，出血事件及出血致死高峰一般发生在VTE 后60 至90 天。
病例荟萃
病例1：女性，27 岁，主因左侧胸痛伴发热2 周于2015-11-17 入院。既往4年前发现血小板减少，5 月前查ANA1：1000，抗SSA（+），明确诊断未分化结缔组织病。自然流产史1次。外院CTPA 提示左肺动脉及分支内血栓形成，PLT 51*10^9/L，D 二聚体2.51mg/L。考虑肺栓塞诊断明确，予以华法林6mg 口服。入院后继续华法林钠口服，INR 维持在1.65-1.85。复查PLT56*10^9/L，症状好转出院。
病例2：男性，15 岁，体重82kg，主因左下肢肿胀2 年，胸闷气短2 月，加重10 天于2015年12 月28 日入院，2 年前诊断为“抗磷脂抗体综合征”，规律口服华法林，因肝功能损伤于 1 年前停用。入院前心脏超声提示右房、右室增大，肺动脉高压（PASP97mmHg）。入院查体：髌骨下10cm 处左右下肢腿围周径相差3cm，余查体无异常发现。实验室检查：血常规示血小板 54*10^9/L；D 二聚体 0.66mg/L， BNP 1240pg/ml；CTPA 示双肺动脉多发充盈缺损，部分呈“轨道征”，肺动脉增宽，右心增大。入院诊断考虑：肺栓塞，慢性血栓栓塞性肺动脉高压不除外，抗磷脂抗体综合征，继发性血小板减少症。入院后予以依诺肝素6000iu，q12h 抗凝，并重叠应用华法林，直到INR 超过2 停用依诺肝素，并予利尿、保肝等对症治疗。病情好转出院，院外长期口服华法林，INR 维持在2-3。
病例3：男性，56 岁，主因胸闷气短伴一过性意识丧失6 小时于2015 年12 月24 日入急诊。既往下肢静脉曲张病史40 余年。急诊查体：T 36.9℃，P 88 次/分，R 20 次/分，Bp 91／64mmHg。血小板计数50*10^9/L； D 二聚体10100ng/L；NT－ProBNP1400pg／ml；超声心动示：右心增大，肺动脉CTA 示：双肺多发肺栓塞。考虑“急性肺栓塞（中高危）”诊断明 确。考虑患者血小板低，溶栓治疗出血风险大，予以低分子肝素6000iu，q12h，抗凝治疗， 后加用口服华法林，INR 维持在2-3，病情好转。完善抗核抗体谱、抗心磷脂抗体等相关免疫学指标均阴性。复查血小板计数87*10^9/L，目前继续随访中，无血栓及出血事件发生。
病例4：男性，38 岁，体重79kg，主因胸部不适、咳痰、痰中带血2 月于2015 年12 月10 日入院。既往25 年前发现“乙肝携带者”，5 年前发现血小板减少，骨髓穿刺诊断“特发性血小板减少症”，4 年前诊断为“门静脉海绵样变、脾大”。血常规示：PLT 55*10^9/L；D-D0.58ug／ml；抗核抗体等相关免疫学指标阴性；胸部CT 示符合左下肺动脉栓塞表现，予低分子肝素及华法林抗凝、立可君升白细胞治疗。复查PLT 57*10^9/L；依诺肝素4000iuq12h 抗凝治疗，复查病情相对稳定后转入血管外科行手术治疗门静脉海绵样变，术后加用口服华法林，好转出院，持续口服抗凝药物。
病例5：53 岁，女性，78kg，主因突发胸痛14小时于2015 年12 月28 日入院，既往上下肢静脉曲张病史20 余年，发病前长时间坐飞机。PLT 12*10^9/L， D 二聚体3540ng/mL，BNP442pg／ml，抗心磷脂抗体等相关免疫学指标均阴性。超声心动示右心增大，肺动脉收缩压49mmHg。肺动脉CTA 提示双肺动脉干、右肺下叶动脉及分支多发栓子。肺栓塞（中高危）诊断明确，考虑患者血小板明显降低，为避免HIT 发生，予以黄达肝葵钠5mg，qd抗凝治疗。患者症状明显缓解，好转出院，口服华法林治疗。
文献检索
以“静脉血栓栓塞症、血小板减少症”为关键词于pubmed、万方等数据库搜索自2000 年至今文献，排除HIT 等VTE 后各种因素导致的血小板减少症，共14 例报道（表一）。其中男性5 例（35.7％），女性9 例（64.3％）。年龄范围波动于22～80 岁，小于45 岁者9例（64.2％）。导致血小板减少病因：抗磷脂抗体综合征（APS）6 例（42.8％），特发性血小板减少7 例（50％），药物引起血小板减少者1例。血栓发生急性期低分子肝素抗凝者8例（57.1％）；溶栓治疗者4 例（28.6％），其中1 例同时局部溶栓加全身溶栓，4 例均局部溶栓治疗，溶栓治疗的4 例患者中，2 例（50％）分别于溶栓过程中及溶栓后1d出现咯血。下肢深静脉血栓7 例患者中，2 例（28.6％）行下腔静脉滤器置入治疗。2 例肠系膜静脉血栓致肠段梗死患者均手术治疗，术后肝素抗凝。文献回顾的14 例患者长期治疗中，9 例（64.2％）口服华法林抗凝，2 例（14.2％）采用新型口服抗凝药物利伐沙班抗凝。有随访资料的8 例患者中，2 例在溶栓过程中及溶栓后出现咯血，1 例长期治疗过程中发生心肌梗死，5 例无不良事件发生。
讨论
VTE 是一种病死率较高的血管疾病，尤其是PE，其90 天死亡率可高达17.4％。有效的抗栓治疗是防治血栓栓塞症致残、致死的重要手段，其主要并发症为出血。在此基础上合并血小板减少症患者出血风险会显着增加，不良事件发生率可增加至34％，出血事件及出血致死高峰一般发生在VTE 后60 至90 天。文献回顾14 例患者中有随访资料者8 例，2 例（25％） 分别于溶栓过程中及溶栓后出现咯血。但是本组研究的5 例患者中，在随访3 月过程中均无 出血不良事件发生。
血小板减少症是临床常见的以凝血功能障碍、出血为特点的一组疾病。常见病因有以下几方面：原发性因素包括特发性血小板减少、MDS 等血液系统疾病，继发性因素包括抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病、血栓消耗、药物、感染、甲亢等。血小板减少症不仅是一种出血性疾病，同时也是一种血栓前疾病。临床上血小板减少合并VTE 已有相关报道，血小板降低程度对血栓发病率及长期死亡率具有一定预测作用，肺栓塞患者早期血小板即有下降趋势，可降低约基线值的20％。其发生机制目前尚未十分明确，研究认为可能与Anti-GPIX抗体、Anti-GPIIb-IIIa 抗体或Anti-CD9 抗体等抗血小板抗体诱导血小板聚集；脾切除、IVIG、达那唑等治疗手段诱发血栓形成及抗磷脂抗体等有关。
血小板减少症患者本身出血发生率高，针对VTE积极抗凝或溶栓治疗会在此基础上增加其出血风险，因此血小板减少症合并VTE患者在治疗上存在相互矛盾。对于此类患者如何选择抗凝剂类型、剂量及使用持续时间，目前尚无统一指南指导临床。肝素治疗血栓栓塞性疾病过程中可诱发肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生，一般在肝素使用后5～14d，普通肝素（UFH）与低分子肝素（LMWH）发生率并无差异，磺达肝葵钠、人工重组水蛭素及阿加曲班等新型口服抗凝药物发生率则相对较低。研究发现，UFH出血风险要高于LMWH。因此，临床上对于血小板减少症合并VTE患者，急性期治疗过程中为降低HIT发生率、降低出血风险及监测方便性，一般使用LMWH，而避免UFH抗凝。长期治疗则以维生素K拮抗剂为主，并且推荐血小板计数恢复正常后才考虑换用口服华法林抗凝。本组研究的5例患者，初期抗凝治疗中，3例采用低分子肝素抗凝，1例使用黄达肝葵钠抗凝，均长期口服华法林。文献研究的14例患者治疗过程中，8例（57.1％）低分子肝素抗凝，9例（64.3％）长期口服华法林抗凝。对于次大面积PE的患者是否积极溶栓治疗仍存在争议，此类患者积极溶栓获益大小目前尚未明确，需评估其出血及血栓栓塞风险后，确定治疗方案。文献研究14例患者中，4例（28.6％）采用溶栓治疗，其中1例同时局部溶栓加全身溶栓，4例均局部溶栓治疗。溶栓治疗的4例患者中，2例（50％）分别于溶栓过程中及溶栓后1d出现咯血。
对于血小板减少症治疗主要包括糖皮质激素、静脉用免疫球蛋白、脾切除、免疫抑制剂、化疗、血小板输注等对症治疗，及引起血小板减少症原发病病因治疗。但是由于输注血小板可促进血栓素释放及血栓形成， 此类患者应避免使用 。
此类患者预后评估主要包括出血风险、血栓复发率及死亡率。临床治疗过程中出血风险很难精确评估，尤其是伴血小板减少者。研究发现，除患者本身基础状况外，出血风险主要与以下三方面有关：随年龄增长出血发生率增加；与抗凝剂种类有关；与血小板数目有关。血小板数量与出血风险之间呈U型曲线关系，严重血小板减少会明显增加出血风险。除外家族性易栓因素，此类患者在评估出血风险基础上积极抗凝治疗，血栓复发机率相对较低。本组研究5例患者及文献回顾的14例患者，随访过程中，只有1例长期抗凝过程中新发心肌梗死，但是对于长期预后，仍需继续随访观察。
因此，对于肺栓塞合并中重度血小板减少的患者，需谨慎评估出血、血栓再发风险后，制定相对低风险抗栓方案，抗凝治疗相对安全，溶栓治疗可能存在高出血风险。
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