学术前沿｜GUT：靶向NEK9重塑免疫抑制微环境，协同免疫治疗发挥抗肝细胞癌作用

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肝细胞癌（HCC）是全球高发的原发性肝脏恶性肿瘤，多数患者确诊时多为晚期，根治性手术适用人群有限。以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂是晚期肝癌有前景的治疗选择，但临床客观缓解率仅 20%~30%，原发与获得性耐药普遍存在，核心瓶颈在于深度免疫抑制微环境（TME）。肿瘤内细胞杀伤性CD8⁺  T细胞浸润不足、大量免疫抑制细胞的累积、T细胞耗竭是免疫治疗失效的关键特征，亟需明确调控免疫逃逸的上游分子靶点，开发增效联合方案。NEK9 属于 NEK 丝氨酸/苏氨酸激酶家族，已知参与中心体分离、纺锤体组装及 DNA 损伤应答。本团队前期研究证实，NEK9多重调控炎症信号：一方面通过调控细胞骨架动力学促进肿瘤侵袭转移；另一方面介导靶蛋白翻译后修饰，激活促肿瘤炎症通路。但其能否直接调控抗肿瘤免疫、重塑肿瘤微环境免疫细胞组分与功能，目前尚不明确。

2026年6月，空军军医大学西京医院消化内科尚玉龙科研团队在消化领域顶刊Gut发表原创研究，系统证实NEK9是调控肝癌免疫抑制微环境的核心致癌激酶。临床队列结果显示，NEK9在肝癌组织中异常高表达；其高表达与肿瘤分期晚、AFP升高、患者生存期缩短相关，同时伴随瘤内CD8⁺ T 细胞减少、MDSCs大量蓄积。单细胞转录组、流式细胞术及多重免疫组化证实，NEK9高表达可诱导CD8⁺ T细胞耗竭，削弱其抗肿瘤杀伤活性。机制层面，NEK9分别于S824位点磷酸化TRIM28、磷酸化 SP46，稳定 NF-κB2；活化的NF-κB2上调PD-L1与CXCL1转录，既直接抑制CD8⁺ T细胞功能，又通过CXCL1-CXCR2轴招募MDSCs，层层构建免疫抑制屏障。

研究团队还通过虚拟药物筛选得到两种新型小分子NEK9抑制剂MIPO和FPTP，体外激酶实验、表面等离子共振验证二者可特异性结合并抑制NEK9激酶活性。原位肝癌模型证实，单药干预可逆转NEK9过表达驱动的肿瘤生长，下调PD-L1、减少MDSCs 浸润，恢复CD8⁺ T 细胞数量与杀伤功能。相较于单药，NEK9 抑制剂联合抗PD-L1单抗抑瘤作用更强，ZIP模型证实二者存在显著协同效应；联合方案可进一步增加CD8⁺ T 细胞浸润、降低PD-L1表达与MDSCs聚集，显著延长小鼠生存期。

综上，该研究首次阐明NEK9介导肝癌免疫逃逸的完整分子通路，鉴定了两种新型小分子NEK9抑制剂MIPO和FPTP。靶向NEK9可逆转肿瘤免疫抑制微环境，与免疫检查点阻断形成协同，为NEK9作为HCC中有前景的免疫治疗靶点提供了强有力的临床前证据。

摘译自 Lu G, Du R, Wan Y, et al. Targeting NEK9 Synergizes with Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma by Remodeling the Immunosuppressive Microenvironment [J]. Gut, 2026. doi:10.1136/gutjnl-2026-338449.