Cell:中山大学苏士成/许小丁/高志良发现表观遗传对于非酒精性脂肪性肝炎的关键调控作用

线粒体在免疫代谢疾病中起关键作用，具有自己的基因组。然而，由于缺乏特定的递送系统，位于线粒体的非编码RNA的功能很大程度上未知。

2020年9月14日，中山大学苏士成，许小丁及高志良共同通讯在Cell 在线发表题为“Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output”的研究论文，该研究通过非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝成纤维细胞的环状RNA（circRNA）表达谱分析，该研究观察到线粒体circRNA占NASH成纤维细胞下调circRNA的很大一部分。

通过构建靶向线粒体的纳米颗粒，该研究观察到位于线粒体中的与脂肪性肝炎相关的circRNA ATP5B调节剂（SCAR）抑制线粒体ROS（mROS）输出和成纤维细胞活化。由PGC-1α介导的circRNA SCAR与ATP5B结合，并通过阻断CypD-mPTP相互作用而关闭mPTP。脂质超载通过内质网（ER）应激诱导的CHOP抑制PGC-1α。在体内，靶向circRNA SCAR可减轻高脂饮食引起的肝硬化和胰岛素抵抗。在临床上，circRNA SCAR与脂肪变性到NASH的进展有关。总的来说，该研究确定了一种线粒体circRNA，可驱动炎症过程并充当NASH的治疗靶标。

另外，2020年6月11日，中山大学宋尔卫及苏士成共同通讯在Nature 在线发表题为“DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25”的研究论文，该研究显示。NETs在乳腺癌和结肠癌患者的肝转移中富集，而血清NETs可以预测早期乳腺癌患者肝转移的发生。研究人员将跨膜蛋白CCDC25识别为癌细胞上的NET-DNA受体，该受体可感知细胞外DNA，并随后激活ILK-β-parvin途径来增强细胞运动性。临床上，显示CCDC25在原发性癌细胞上的表达与患者预后差有关。总体而言，该研究描述了介导NET依赖性转移的跨膜DNA受体，并建议靶向CCDC25可能是预防癌症转移的有吸引力的治疗策略（点击阅读）。

2020年3月5日，中山大学苏士成团队在Cell 在线发表题为“Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity”的研究论文，该研究通过在乳腺癌新辅助化疗前后的患者纵向样本中对B细胞异质性进行单细胞解剖，发现ICOSL+ B细胞亚群在化疗后出现。使用三种具有免疫功能的小鼠模型，该研究概述了化学疗法中人肿瘤浸润B细胞的亚组开关。通过使用B细胞特异性缺失小鼠，表明B细胞中的ICOSL通过增强效应子与调节性T细胞的比例来增强抗肿瘤免疫力。ICOSL+ B细胞的特征被补体CR2信号所标记，该信号由免疫原性细胞死亡触发。此外，该研究确定了补体抑制蛋白CD55决定了B细胞在化疗中的相反作用。总而言之，该研究表明肿瘤治疗重塑了肿瘤中B细胞，并揭示了补体在B细胞依赖性抗肿瘤免疫中的新作用。 同样重要的是，该研究建议CD55作为增强免疫原性化疗功效的有吸引力的治疗靶标（点击阅读）。

由于在全球范围内采用了高热量饮食和久坐的生活方式，免疫代谢性疾病成为最大的公共卫生挑战之一。炎症是免疫代谢疾病的标志，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH），糖尿病和肥胖症。

NASH是一种非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的进行性类型，影响约25％的世界人口，并与其他免疫代谢性疾病如胰岛素抵抗和高脂血症密切相关。因此，为了应对这一全球健康的重要挑战，迫切需要阐明代谢紊乱如何转变为无法控制的炎症。

线粒体不仅是生物能工厂，而且还是通过释放代谢副产物来协调信号网络的动态联系。这些信号分子决定了免疫细胞的命运：例如，mROS是T细胞，B细胞和巨噬细胞最佳激活所必需的。成纤维细胞是胶原蛋白以及许多细胞因子的主要来源。尽管其在纤维化和炎症中处于中心地位，但线粒体信号如何调节其功能仍然难以捉摸。

在5'和3'端共价封闭的环状RNA（circRNA）比线性RNA对核酸外切酶的抵抗力更高。circRNA通过多种机制起作用，包括与microRNA或蛋白质相互作用，调节转录和剪接以及翻译成肽。线粒体包含一个母系遗传的16.5kb环状基因组，该基因组编码13个氧化磷酸化复合物亚基，22个tRNA和2个rRNA。尽管已经鉴定出由线粒体DNA特异性转录的circRNA，但由于线粒体是双层膜，很大程度上未知线粒体位于circRNA的功能膜和线粒体特异性circRNA传递系统的缺失。

文章模式图（图源自Cell ）

该研究通过非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝成纤维细胞的环状RNA（circRNA）表达谱分析，该研究观察到线粒体circRNA占NASH成纤维细胞下调circRNA的很大一部分。

通过构建靶向线粒体的纳米颗粒，该研究观察到位于线粒体中的与脂肪性肝炎相关的circRNA ATP5B调节剂（SCAR）抑制线粒体ROS（mROS）输出和成纤维细胞活化。由PGC-1α介导的circRNA SCAR与ATP5B结合，并通过阻断CypD-mPTP相互作用而关闭mPTP。脂质超载通过内质网（ER）应激诱导的CHOP抑制PGC-1α。

在体内，靶向circRNA SCAR可减轻高脂饮食引起的肝硬化和胰岛素抵抗。在临床上，circRNA SCAR与脂肪变性到NASH的进展有关。总的来说，该研究确定了一种线粒体circRNA，可驱动炎症过程并充当NASH的治疗靶标。

原始出处：

Qiyi Zhao,Jiayu Liu,Hong Deng,et al.Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output.cell.Published:September 14, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.009