Science Translational Medicine：导致中国人喝酒脸红的基因突变，还会增加心脏病风险，华人团队找到潜在治疗药物

携带ALDH2基因突变的人在喝酒或饮用含酒精饮料时，会出现面部发红的症状。这是因为，ALDH2基因突变导致乙醛脱氢酶2的活性大大降低，从而导致酒精的中间代谢产物乙醛的积累，进而导致面部发红等症状。

全世界有大约8%的人携带这种基因突变，其中主要是东亚人群，因此，喝酒脸红的现象有时也被称为“亚洲红”。除了导致喝酒脸红，之前的研究显示，携带这种基因突变的人患冠状动脉疾病的风险显着上升。

2023年1月25日，斯坦福大学吴庆明（Joseph C. Wu）团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant 的研究论文。

该研究表明，导致喝酒后面部发红的ALDH2基因突变通过诱导内皮细胞功能障碍，从而增加冠状动脉疾病（CAD）风险。更重要的是，该研究还发现了一种已获得FDA批准上市的药物SGLT2抑制剂Empagliflozin（恩格列净，2型糖尿病药物）能够预防和治疗ALDH2基因突变相关内皮细胞功能障碍

吴庆明（Joseph C. Wu）

吴博士是斯坦福大学教授，自2013年以来担任斯坦福心血管研究所所长，是全球心脏病学领域论文被引用次数最多的学者之一，在 Nature、Cell、Science，及 Nature Medicine、Science Translational Medicine、Cell Stem Cell、PNAS、Circulation、JACC、EHJ 等等级学术期刊发表多篇学术论文。

根据世界卫生组织（WHO）的数据，冠状动脉疾病（CAD）是全球死亡的主要原因，每年造成约900万人死亡。由于人口老龄化，以及缺乏有效预防和治疗CAD的创新策略，CAD的全球患病率正在上升。通过了解遗传变异的生理机制和因果关系，对具有遗传变异的CAD患者进行精准医疗有望成为一种更有效的预防和治疗新方法。

冠状动脉疾病（CAD）是一种由多种遗传和环境因素相互作用引起的复杂疾病，通过全基因组关联研究（GWAS），已发现数百个与CAD相关的基因组位点。

喝酒或饮用含酒精饮料后，酒精（乙醇）在人体内的代谢过程是乙醇→乙醛→乙酸→二氧化碳和水，其中ALDH2基因编码的乙醛脱氢酶2，是酒精代谢的关键酶，负责将对人体有毒的乙醛代谢为相对安全的乙酸。

而在东亚人中，ALDH2基因突变普遍存在，这导致其活性显着降低，从而导致喝酒后的乙醛积累，出现面部发红的症状。其中，ALDH2基因的rs671位点变异非常常见（也被表示为ALDH2*2），这一突变导致该酶的第504位的谷氨酸被赖氨酸替换（E504K），这一突变在我国非常普遍，约占总人数的30%-50%，尤其是在我国东南部地区。

之前的研究显示，ALDH2*2基因突变携带者不仅ALDH2酶活性显着降低，还与各种神经、心血管和皮肤疾病有关，还会导致药物代谢异常，以及胃癌等癌症发病风险上升。

2017年12月，江苏省人民医院李妍妍等人在 Journal of Cellular and Molecular Medicine 期刊发表了一篇Meta分析论文【2】，该论文显示，ALDH2*2基因突变与冠状动脉疾病（CAD）风险增加48%相关。

然而，ALDH2*2与冠状动脉疾病（CAD）发病之间的潜在机制尚不清楚，这为预防和治疗ALDH2*2相关冠状动脉疾病（CAD）造成了障碍。因此，确定ALDH2*2和饮酒对CAD的联合影响，从而制定预防策略，这对降低ALDH2*2携带者的冠状动脉疾病（CAD）风险很重要。

在这项最新研究中，研究团队分析了日本生物数据库的患者数据，寻找ALDH2基因突变与冠状动脉疾病（CAD）风险增加之间的联系，并测试了几种药物，以确定它们是否能够降低冠状动脉疾病（CAD）风险。

研究团队分析了29319名冠状动脉疾病（CAD）患者的数据，并将其与183134名对照组进行比较。研究团队发现，ALDH2基因突变和冠状动脉疾病（CAD）之间的强烈联系。他们还发现，即使少量饮酒（1标准杯）也会对血管内皮细胞功能产生显着影响。而那些重度饮酒者患冠状动脉疾病（CAD）的风险是普通人群的4倍。

研究团队还发现了ALDH2*2携带者的血管内皮存在问题，内皮细胞（ECs）是血管壁的重要组成部分，通过调节血管张力和结构在维持心血管稳态中发挥重要作用。内皮细胞功能障碍在冠状动脉疾病（CAD）发病的各个阶段发挥着决定性作用。ALDH2*2与内皮细胞功能障碍相关，但具体机制尚不清楚。

研究团队利用人诱导多能干细胞分化来源的血管内皮细胞（iPSC-EC），并使用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了ALDH2*2 iPSC-EC，从而在体外模拟ALDH2*2诱导的内皮细胞功能障碍。结果显示，ALDH2*2会导致内皮细胞氧化应激和炎症标志物增加，一氧化氮（NO）产生和血管形成能力下降，而酒精（乙醇）暴露进一步加剧了这些情况。

接下来，研究团队评估了8种药物的治疗效果，这些药物已知能够减少炎症、降低活性氧（ROS）和增加一氧化氮（NO），其中7种已获FDA批准，还有1种是ALDH2激活剂Alda-1。

结果显示，SLGT2抑制剂（SGLT2i），例如Empagliflozin（恩格列净，一种2型糖尿病药物）可以缓解ALDH2*2相关内皮细胞功能障碍。SGLT-2，即钠-葡萄糖协同转运蛋白2，负责肾脏对葡萄糖的重吸收。

研究团队在ALDH2*2基因敲入小鼠模型上进行了进一步验证，结果显示，Empagliflozin可在体内缓解ALDH2*2介导的血管功能障碍。从机制上来说，Empagliflozin抑制了Na+/H+交换器1（NHE-1），激活AKT激酶和内皮细胞一氧化氮（NO）合成酶（eNOS）通路，从而改善ALDH2*2诱导的血管内皮细胞功能障碍。

总的来说，这些结果表明，ALDH2*2基因突变诱导了内皮细胞功能障碍，从而增加了冠状动脉疾病（CAD）风险，而SLGT2抑制剂（SGLT2i）可以预防和缓解这种内皮细胞功能障碍。如果这类药物在人类身上起到类似的作用，那么它们很可能被用于降低ALDH2基因突变携带者患冠状动脉疾病（CAD）的风险。

原始出处：

HONGCHAO GUO， et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE， 25 Jan 2023， Vol 15， Issue 680.