盘点：近期非小细胞肺癌研究进展一览

【1】BJC：卡巴他赛治疗非小细胞肺癌研究

卡巴他赛是半合成微管抑制剂，对紫杉醇和多西他赛耐药的模型中，表现出了抗肿瘤活性；已被批准用于治疗多西他赛耐药性前列腺癌。我们对正在进行或已经结束基于多西他赛化疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了研究，评估卡巴他赛的有效性和安全性。

研究纳入了46例患者，其中鳞状细胞癌和腺癌分别有28.3%和54.3%。8(17.4%)例患者在之前接受了1次化疗，38 (82.6%)例患者接受了2次化疗。治疗依从性为95%；26 (16%)个治疗周期因为毒性作用而延迟(n=13)，6 (13%)例患者因为血液学毒性而减少药物剂量。

6(13%)例患者达到部分缓解，17 (37.0%)例患者病情稳定。中位无进展生存期和总生存期分别为2.1个月(95% CI: 1.0–3.2)和7.4个月(95% CI: 5.2–9.6)。4级不良事件包括中性粒细胞减少症(n=8; 17%)、发热性中性粒细胞减少症(n=6; 13%)和血小板减少症(n=3; 6.5%)。发生了1例治疗相关死亡。

结果表明，对于之前使用多西他赛治疗的NSCLC患者，卡巴他赛表现出了抗肿瘤活性；但是其毒性的管理还需要进一步的研究；当然适应症方面也还需要进一步的评估。（文章详见--BJC：卡巴他赛治疗非小细胞肺癌研究）

【2】Lancet：对于非小细胞肺癌脑转移患者来说，全脑放疗收效甚微（QUARTZ）

脑转移瘤治疗后的生活质量（QUARTZ）研究是一个非劣效性3期随机试验，在英国69家和澳大利亚的3家医学中心进行。不适合手术切除或立体定向放射治疗的NSCLC脑转移患者纳入研究分析，1:1随机分组分别接受最佳的支持治疗（OSC），包括地塞米松加WBRT（20 Gy5日照射完成）或仅OSC（包括地塞米松）。根据患者的症状决定地塞米松的剂量，如果症状改善则减小剂量。分层分析则根据纳入的中心，Karnofsky表现状态（KPS）、性别、脑转移的情况，及原发性肺癌的情况。

2007年3月2日至2014年8月29日共纳入538名患者，随机分配接受OSC加WBRT（269名）治疗或仅OSC（269名）治疗。基线时期平衡所有患者的基线特征，参与者的平均年龄为66岁（范围38 – 85岁）。虽然两组之间严重不良反应事件的发生率上并未发现显著差异，但是接受WBRT治疗的患者嗜睡、脱发、恶心、头皮干燥或发痒的频率更高。研究也并未发现两组患者的总生存率（危险比1.06，95% CI, 0 .90-1. 26），整体生活质量，或地塞米松的使用上存在明显差异。平均QALYs差异为4.7天（OSC加WBRT组为46.4 QALY天 VS OSC组为41.7 QALY天），两侧90% CI，-12.7-3.3。

虽然主要结果测量结果包括预先设定的非劣效性边界，结合两组间QALYs较小的差异，以及两组生存率和生活质量并无差异，表明对于这类患者来说WBRT治疗所带来的临床益处甚小。（文章详见--Lancet：对于非小细胞肺癌脑转移患者来说，全脑放疗收效甚微（QUARTZ））

【3】JCO：非小细胞肺癌的免疫疗法vs肿瘤疫苗的效果

细胞程序性死亡蛋白-1检查点抑制剂近期被批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗。不幸是事，只有一个亚组的人群对治疗有反应，获得了长期生存。肿瘤疫苗和细胞免疫治疗可与检查点抑制剂产生协同作用，但哪种治疗最有效尚不清楚。在这个meta分析中，我们评估了肿瘤疫苗和细胞免疫疗法对NSCLC的有效性。

使用随机效应模型分析总生存期(OS) 和无进展生存期 (PFS)，以风险比(HRs)表示，以及时间差异(月)。对免疫类型，疾病期别，肿瘤组织学，和同步化疗进行亚组分析和meta回归分析。所有的项目都按照系统评价和荟萃分析报告规范执行(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines)。

结论：肿瘤疫苗和细胞免疫疗法提高了NSCLC患者的OS和PFS。免疫疗法较肿瘤疫苗更加有效。这些发现将对未来NSCLC患者的联合免疫治疗研究调查产生影响。（文章详见--JCO：非小细胞肺癌的免疫疗法vs肿瘤疫苗的效果）

【4】CHEST：酪氨酸激酶抑制剂辅助治疗非小细胞肺癌疗效显著

研究人员从符合条件的研究中全面检索了数据库和提取数据。研究人员采用随机和/或固定效应模型计算了无病生存期（DFS）和总生存率（OS），用危险比（HR）表示，以及疾病复发的比值比（OR）。同时也进行了亚组间相互作用的元回归分析和试验。

在五项研究中，共有1,960例患者被包括在内。辅助EGFR-TKI治疗对于DFS有显著益处（HR，0.63; 95％CI，0.41-0.99），对应于在3年时3.1％的绝对益处，仍具有显著异质性（I2=83.4％，P<0.001）。在平均时间多于18个月的治疗期间，生存获益优于（Pinteraction=0.03）中位治疗时间为18个月的研究。EGFR突变率也被确定为异质性的来源（P=0.017）。在EGFR突变的人群中，DFS的HR为0.48（95％CI，0.36-0.65），对应于在3年时9.5％的绝对益处，减少了向远处转移的风险（OR，0.71; 95％CI， 0.56-0.92）。辅助EGFR-TKI治疗对于OS有较小统计学意义的益处（HR，0.72; 95％CI，0.49-1.06）。总体3级或以上的不良事件发生率为42.3％（95％CI，39.1-45.6）。

在EGFR突变的NSCLC并经历完全切的患者中，辅助EGFR-TKI治疗可以提高无病存活率并降低向远处转移的风险。（文章详见--CHEST：酪氨酸激酶抑制剂辅助治疗非小细胞肺癌疗效显著）

【5】ASCO 2016：聚焦中国：非小细胞肺癌术后放疗的价值

南方医科大学南方医院放疗科朱晓霞教授团队进行的可手术切除IIIA-N2期非小细胞肺癌（NSCLC）术后放疗的Meta研究于壁报展出，该研究评估了术后放疗在可手术切除IIIA-N2期NSCLC中的价值。

该研究共纳入8个随机对照试验（779例患者）和8个回顾性研究（2499例患者）。

 

结果分析显示，与单纯手术相比，术后放疗延长了总生存（HR 0.73，95%CI 0.58-0.92，P=0.007）。

5年生存率由接受单纯手术治疗患者中的21%增加到接受术后放疗患者中的29%。术后放疗也有助于降低局部复发率（RR 0.64，95%CI 0.50-0.82，P<0.001）和远处转移率（RR0.74，95% CI 0.62-0.88，P<0.001），并能改善局部无复发生存（HR 0.37，95% CI 0.24-0.58，P<0.001）和无病生存（HR0.70，95% CI 0.60-0.83，P<0.001）。亚组分析显示，接受了化疗或采用三维适形放射治疗技术的患者可以从术后放疗获得更多的生存获益，HR分别为0.61（95%CI 0.41-0.91，P=0.02）与0.60（95%CI 0.42-0.85，P<0.004）。（文章详见--ASCO 2016：聚焦中国：非小细胞肺癌术后放疗的价值）

【6】JCO：克唑替尼可以作为ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗药物

克唑替尼是一种小分子间变性淋巴瘤激酶（ALK）、MET和ROS1受体酪氨酸激酶抑制剂，已经被证明有显著的抗肿瘤效果用于治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌。目前正在进行中的国际多中心、随机非盲三期临床试验进行证明了其相对于培美曲塞有着更优秀的无进展生存时间（PFS），客观反应率（ORR）以及患者报告的结局。

研究人员进行了一项三期临床试验。非小细胞肺癌脑部转移患者被随机分组，接受克唑替尼（每天两次，每次250mg;n=172）或者接受化疗（培美曲塞加顺铂或者卡铂；n=171）。在基线以及6或12周的时候评价有或没有已知的脑部肿瘤转移的患者脑内疗效。测量肿瘤进展的颅内时间（IC-TTP）和颅内疾病控制率（IC-DCR）。此外还评估了意向治疗人群。共有343人参与此次研究，23%在基线时有脑部转移。IC-TTP改善在脑部转移或者没有转移的患者中并没有出现显著性差异。在发生脑部转移的患者中，12和24周时，接受克唑替尼治疗的患者的IC-DCR显著高于接受化疗的患者。在各个亚组中，克唑替尼组患者的无进展生存时间显著长于化疗组。

此项研究表明，克唑替尼相对于化疗可以作为一线疗法来治疗ALK阳性非小细胞肺癌，包括发生脑转移的患者。（文章详见--JCO：克唑替尼可以作为ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗药物）

【7】Lancet：Atezolizumab可显著提高非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率

原先晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的预后较差。抗程序性死亡配体1（PD-L1的）抗体atezolizumab针对癌症，包括NSCLC具有临床活性，特别是对于肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞表达PD-L1的癌症，或两者均表达的癌症。研究人员评估了多西紫杉醇和atezolizumab对于之前经过治疗的NSCLC的安全性和疗效，由PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞的表达水平进行分析，并在意向治疗人群中进行分析。

在这一开放性，2期随机对照试验中，招募了铂化疗后有病情进展的NSCLC患者，这些患者来自于欧洲和北美13个国家的61个学术医疗中心和社区肿瘤实践。研究人员在2013年8月5日和3月31日2014年之间招募患者，144例患者被随机分配到atezolizumab组，143例患者被分到多西他赛组。142例患者接受至少一个剂量的atezolizumab，135例患者接受多西他赛。在意向治疗人群中atezolizumab组的总生存期为12.6个月（95％CI 9.7-16.4） vs 多西他赛组为9.7个月（8.6-12.0）（风险比[HR] 0.73[95％CI 0.53-0.99]; p=0.04）。总生存期明细改善与PD-L1表达水平升高有关（TC3或IC3 HR 0.49[0.22-1.07; P=0.068]，TC2/3或IC2/3 HR 0.54 [0.33-0.89; p=0.014]，TC1/2/3或IC1/2/3的HR 0.59 0.40-0.85; p=0.005]，TC0和IC0 HR 1.04 [0.62-1.75，p=0.871]）。在探索性分析中，预先存在免疫力的患者，由高T-效应-γ干扰素相关基因表达定义，atezolizumab改善了总生存期。atezolizumab组中11（8％）例患者由于不良事件而停止药物治疗，多西紫杉醇组中30（22％）例患者停药。atezolizumab组的16（11％）例患者 vs 患者的多西紫杉醇组中的52（39％）例患者有治疗相关的3-4级不良事件，并且atezolizumab组中的1（<1％）例患者与多西紫杉醇组的3（2％）例患者死于治疗相关的不良事件。

与多西他赛相比，Atezolizumab治疗以前经过治疗的NSCLC患者可以显著提高生存率。肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞PD-L1的免疫组织化学表达相关的改善，显示出PD-L1的表达是atezolizumab有效性的预测因素。Atezolizumab的耐受性良好，安全性与化疗不同。（文章详见--Lancet：Atezolizumab可显著提高非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率）

【8】EMBO Mol Med：基因编辑技术能精确修复EGFR突变的非小细胞肺癌基因

来自斯坦福大学医学院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在国际学术期刊EMBO Molecular Medicine发表CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率。

正如任何治疗方法一样，这种策略可能被其他细胞增殖途径的反馈去抑制所颠覆。然而，在最低限度上，CRISPR/Cas疗法将能阻止二次基因组突变——TKI耐药性的主要原因。巧妙设计的sgRNAs、精细管理潜在的脱靶效应和有效的传递，对于CRISPR/Cas介导的治疗方法成功与否，将是必不可少的。随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的NSCLC患者的生存率。（文章详见--EMBO Mol Med：基因编辑技术能精确修复EGFR突变的非小细胞肺癌基因）