探案丨拆除移植患者体内的定时炸弹

2021-10-26 钱奕亦 金文婷 马玉燕 SIFIC感染视界

一起来探案!

一、病史简介

患者男性,41岁,上海人,2021-04-22入住中山医院感染病科

主诉:发现肺部阴影1月余

现病史

  • 2021-03-20 外院体检胸部CT:左肺下叶叶间裂旁见不规则结节影, 边缘少许模糊影,约15mm×13mm。腹部CT平扫:肾移植术后改变,双肾萎缩。无发热、咳嗽、咳痰、盗汗等。

  • 2021-04-08 复查胸部CT:左肺下叶病灶较前增大,约22mm×16mm。2021-04-19 于我院查CRP 1.6mg/L, PCT 0.04ng/mL, G试验(-)、TSPOT.TB 1/1(阴性对照/阳性对照: 0/263)。为明确病灶性质收治入院。

既往史:2020-03行异体肾移植术;现用药:他克莫司1mg bid, 吗替麦考酚酯 0.25g bid, 强的松5mg qd,缬沙坦80mg qd。

 

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二、入院检查(2021-4-22)

【体格检查】

  • T 36.4℃,P 110次/分,R 20次/分,BP 131/98mmHg

  • 神清,精神可,全身浅表淋巴结无肿大,双肺听诊呼吸音清,未及干湿啰音。

【辅助检查】

  • 血常规:WBC 8.2X10^9/L,N 72.9%,L 18.2%;

  • 炎症标志物:CRP 6.8mg/L,ESR 2mm/h;PCT 0.05ng/ml;

  • 生化:肝功能正常范围,肌酐 102μmol/L;

  • 自身抗体:ANA 1:100,其余均阴性;

  • G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原:阴性;

  • 血EBV/CMV DNA及IgM抗体:均阴性;

  • 细胞免疫检查:CD4/CD8 1.3;CD4+ T淋巴细胞绝对计数 1052cells/uL;

  • 肿瘤标志物:均阴性;

 

三、临床分析

病史特点:中年男性,异体肾移植术后,长期服用免疫抑制剂及糖皮质激素,体检发现肺部结节1月入院,短期内复查胸部CT肺内病灶增多,原结节病灶逐渐增大。查血白细胞计数、炎症标志物及隐球菌、TSPOT.TB 、G试验等均未见异常。综合目前资料,考虑原因如下:

  1. 社区获得性肺炎:体检发现左下肺不规则结节伴渗出病灶,需考虑常见社区获得性肺炎,感染病原体包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、以及支原体、衣原体等,但患者无畏寒发热等毒性症状和咳嗽、咳痰等呼吸道症状,血白细胞计数及炎症标志物均正常,间隔1个多月复查CT显示病灶仅稍有扩大,这些特点与普通社区获得性肺炎不符。

  2. 实体器官移植后特殊病原体感染:肾移植术后1年,规律抗排异药物使用中。此次体检发现不规则肺部结节或斑片病灶,间隔34天复查CT示病灶有所增大,无发热和呼吸道症状,需考虑移植后机会感染可能,尤其是低度毒力的特殊病原体,包括分枝杆菌、诺卡菌、隐球菌、曲霉以及一些少见真菌。考虑病灶处肺活检送病原学和组织病理学检查,以明确诊断

  3. 肿瘤性疾病:免疫抑制人群,出现肺内高密度影,需考虑肿瘤可能。但术后1年新出现的病灶,且短期内(1个月间隔)随访CT,相对于肿瘤来说,病灶增大似乎过快,本病可能小。

 

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

  • 2021-04-24 行CT引导下经皮肺穿刺活检,行病理、常规微生物检查及病原体宏基因组测序(mNGS)。

  • 2021-04-25 初步病理:增生纤维组织,散在淋巴细胞、浆细胞浸润,可见少量增生肺泡上皮。

  • 2021-04-26 肺组织mNGS:检出马尔尼菲篮状菌核酸序列数85条。

  • 2021-04-27 考虑马尔尼菲篮状菌感染可能大,因患者肾移植状态,暂不考虑两性霉素B,予伏立康唑200mg q12h ivgtt(首剂400mg负荷)。

  • 2021-04-30 外周血mNGS(04-28采样):检出马尔尼菲篮状菌核酸序列数9条。

 

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  • 2021-04-30 测他克莫司血药浓度:15.6ng/mL,考虑到伏立康唑与他克莫司的药物相互作用,调整他克莫司剂量为0.25mg q12h,后监测血药浓度在6-7ng/mL;

  • 2021-04-30 查伏立康唑血药谷浓度:3.0mg/L(参考值 1.0-5.5mg/L),继续伏立康唑200mg q12h,后监测血药浓度在2-3mg/L;

  • 2021-05-10 出院,继续伏立康唑200mg q12h po,定期监测血药浓度、肝肾功能。

  • 2021-05-11肺组织病理补充报告:特染+酶标阴性。肺组织细菌、真菌、分枝杆菌培养相继回报:均阴性。

  • 门诊规律随访,监测CRP、血沉、肝肾功能等未见明显异常,伏立康唑及他克莫司血药浓度稳定达标。分别于2021-05-24及2021-07-02复查肺部CT,示左下肺病灶较前逐步吸收。目前仍在治疗及随访中。

 

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五、最后诊断与诊断依据

最后诊断:

  1. 马尔尼菲篮状菌肺部感染

  2. 异体肾移植术后状态

诊断依据:

中年男性,异体肾移植术后1年,长期服用免疫抑制剂及糖皮质激素,体检胸部CT发现肺部结节伴渗出,间隔1月随访胸部CT,示肺内病灶稍增多。无发热和咳嗽咳痰症状,查血白细胞计数、炎症标志物及隐球菌、TSPOT.TB 、G试验等均未见异常。左下肺病灶穿刺活检,mNGS检出马尔尼菲篮状菌序列。予伏立康唑治疗后肺部病灶逐渐吸收。故马尔尼菲篮状菌肺部感染诊断可以成立。

 

六、经验与体会

  1. 实体器官移植后感染的常见病原体分布的大致规律是:随术后时间的延长,由以手术相关、医院获得性感染为主,过渡至潜伏感染再激活(如EB病毒、巨细胞病毒等)和机会感染,包括肺孢子菌、分枝杆菌、诺卡菌、弓形虫、隐球菌以及一些地方性真菌等。常为相对罕见病原体或混合感染,易为临床疏漏。如马尔尼菲篮状菌,既往多见于晚期艾滋病患者,在移植患者中报道相对少见。当其累及肺部时,病灶在影像学上可表现为多种形式,如实变、磨玻璃样改变、网格状结节、弥漫肺泡浸润、胸腔积液、肺门/纵膈淋巴结肿大等,甚至空洞病变和团块影,没有特异性,给诊断和鉴别增加了难度,需要精准的病原学检测。

  2. 感染性疾病的诊断方法受各自检测特性及敏感性的限制,故微生物检查、病理、基因检测等可互为补充,增加诊断阳性率,本例即在常规微生物检测和病理均无明确提示的情况下,mNGS提供了重要的病原学诊断依据。

  3. 治疗主要来自HIV患者的经验,轻症患者可首选伊曲康唑治疗,中重症首选以两性霉素B强化治疗2周,继以伊曲康唑巩固治疗10周;对于不耐受两性霉素B的患者,也可选用伏立康唑静脉滴注2周,序贯口服10周的方案。临床上应根据患者的病情、免疫抑制基础以及复发的可能性进行个体化的疗程制定,必要时可进行延长的维持治疗,直到免疫重建。本例患者门诊随访肺部CT,示病灶好转明显,但因未完全吸收,故适当延长抗真菌疗程。

  4. 本例患者肾移植术后,属于轻症患者,故抗感染治疗选唑类药物,因药物可及性原因选择伏立康唑。伏立康唑的药代动力学呈非线性,且主要通过肝脏的细胞色素P450同工酶(CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4)代谢,而亚洲人约有15-20%以下的人群属于低代谢型。因此特别对于肝功能不全、低代谢型、疗效欠佳或出现毒性反应的患者,建议行治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)。同,伏立康唑本身就是也是细胞色素P450的抑制剂,该患者长期服用免疫抑制剂他克莫司(同属细胞色素3A酶系代谢),外院检测提示该患者为“他克莫司-低代谢型”,伏立康唑的应用很可能进一步抑制他克莫司的代谢。因此我们密切对两种药物TDM,根据药物浓度减少他克莫司剂量为0.25mg bid,而伏立康唑的血药浓度也达到稳态,抗马尔尼菲篮状菌效果好,未发现明显移植肾相关不良反应。

 

参考文献

[1] 哈里森感染病(中文第一版),2019

[2] Chan JF, et al. Talaromyces (Penicillium) marneffei infection in non-HIV-infected patients. Emerg Microbes Infect. 2016 Mar 9;5(3)

[3] 陈恳等.《伏立康唑个体化用药指南》解读[J].临床药物治疗杂志,2019,17(03)

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