读书报告 |体内“智造”CAR-T：靶向脂质纳米颗粒开启细胞治疗新纪元

当前，体外制备的CAR-T疗法虽在血液肿瘤治疗中成效显著，但其复杂的制造流程、高昂成本及漫长周期，严重限制了普及，尤其难以应对数以亿计的自身免疫病患者。此外，传统疗法依赖的淋巴清除化疗及病毒载体也带来了安全隐患。为此，本研究提出了一种革命性方案：利用新型靶向脂质纳米颗粒（tLNP）递送mRNA，在患者体内直接“现场”制造CAR-T细胞。该策略无需体外操作和化疗预处理，实现了真正的“即时可用”。

研究人员开发了一种名为L829的新型离子脂质作为递送系统的核心，相比现有脂质成分，它能显著减少肝脏非特异性摄取并加速清除，大幅降低肝毒性。同时，纳米颗粒表面偶联的抗CD8抗体如同精准导航，确保只进入CD8+ T细胞，避免误伤其他细胞，从而有效降低细胞因子释放综合征等副作用。

临床前研究显示，在人源化小鼠及恒河猴模型中，单次给药后，体内生成的CAR-T细胞数小时内即可启动，迅速清除外周血及组织中的致病B细胞，清除率接近百分之百。在白血病模型中，部分病例甚至实现了肿瘤完全消退。更令人振奋的是，治疗后恢复的B细胞群主要由无害的“幼稚B细胞”构成，而致病的“记忆B细胞”被持续清除。这种独特的“免疫重置”现象与体外疗法治愈自身免疫病的机制高度一致，预示着患者可能获得长期缓解甚至临床治愈。此外，该平台在自身免疫疾病患者的细胞样本中同样有效，夯实了其临床转化的基础。

基于这一突破性成果的相关产品已进入临床试验阶段，Capstan Therapeutics公司已于2025年6月正式启动了针对该体内CAR-T疗法的I期临床试验。尽管剂量探索和长期安全性仍需验证，但这种“现货型”体内工程化策略代表了细胞治疗的未来，有望将尖端疗法从少数人的特权转变为大众可及的常规手段，为癌症和自身免疫疾病治疗带来新曙光，推动精准医疗迈向高效、安全、普惠的新时代（Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317. doi: 10.1126/ science.ads8473）。