2019年结直肠癌用药新进展年终盘点，多种靶向药列入指南

近两年，随着靶向及免疫治疗研究与基因分型相关研究的深入，越来越多效果好，副作用少的药物成为结直肠癌患者个体化治疗和综合治疗的新选择，结直肠癌患者的整体治疗预期都得到了很大的改善。

结直肠癌确诊后，医生通常会建议每位患有转移性结直肠癌（mCRC）的患者进行基因检测，以确定疾病中的亚组，因为这些信息可能会预测治疗预后。

需要进行检测的基因有：

MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK

可用的靶向药有：

MSI（H）——派姆单抗；纳武单抗

BRAF（+）——达拉非尼、曲美替尼；威罗菲尼

RAS（KRAS-/NRAS-）——西妥昔单抗；帕尼单抗（抗EGFR）

HER2（+）——曲妥珠单抗

NTRK（+）——拉罗替尼；恩曲替尼

抗血管生成靶向药：

VEGF——贝伐珠单抗、阿柏西普

VEGFR——雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

化疗药包括：

5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙、卡培他滨、替吉奥（S-1）、TAS-102（trifluridine/tipiracil）

目前，FDA批准多种药物可以治疗结直肠癌，其中仅只有4种与遗传基因突变相关，需要检测生物标记物。2019年结直肠癌治疗有哪些新进展呢？无疑是美国NCCN指南和中国CSCO指南都对结直肠癌患者的用药治疗做了详细且大范围更新，我们一起来看看吧！

2019美国NCCN指南更新

2019年结直肠癌NCCN治疗指南的更新增加了基于检测生物标记物的的治疗方法，包括RAS、MSI-H/dMMR、BRAF+MEK和NTRK融合靶点。

RAS阴性用化疗联合抗EGFR治疗

在96例RAS野生型（RAS-）转移性CRC 患者的II期VOLFI试验中，改良的FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI; 5-氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂/伊立替康）联合EGFR单克隆抗体治疗获得了很高的应答率。

在VOLFI试验中，96名患有RAS野生型转移性结直肠癌的患者以2：1的比例随机分配至mFOLFOXIRI联合帕尼单抗（n = 63）或仅mFOLFOXIRI（n= 33）。联合帕尼单抗组有效率为85.7％，而单独使用mFOLFOXIRI为54.5％。

可用单抗类靶向药清单

• RAS（KRAS-/NRAS-）——西妥昔单抗；帕尼单抗

• 抗血管生成靶向药——贝伐单抗、雷莫芦单抗

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MSI-H/ dMMR患者免疫治疗

尽管微卫星不稳定性（MSI）和错配修复（MMR）通常不是遗传性的，但这并不排除Lynch（林奇）综合征诱发的肿瘤，这在1%的BRAF V600E 结直肠癌中有所体现。如果有强烈的家族史，一定要进行遗传基因检测。

最新指南指出要采用免疫组化的方法来检测Lynch综合征中出现的4种突变基因：MLH1，MSH2， MSH6和PMS2。

NCCN晚期或转移性结直肠癌治疗指南中，针对MSI-H和dMMR患者的一线免疫治疗选择是nivolumab（纳武单抗，Opdivo）或pembrolizumab（派姆单，Keytruda），或nivolumab和ipilimumab（伊匹单抗，Yervoy）的组合治疗。这些建议属于2B类推荐，适用于不适合细胞毒性化疗联合方案的患者。这些免疫治疗药物选择也在指南中列为dMMR / MSI-H患者的二线和三线治疗建议。

可用MSI-H靶向药清单

针对NTRK靶向治疗

Larotrectinib（拉罗替尼，Vitrakvi）现在是 针对转移性结直肠癌患者的二线治疗选择，该患者基因检测需要测出NTRK基因融合阳性，该药的临床研究数据发表于2018年新英格兰医学杂志上。

因此，FDA于2018年11月批准用拉罗替尼治疗成人和儿童肿实体肿瘤患者，只要患者具有NTRK基因融合，没有已知的获得性抗性突变，病情已经发生转移，手术切除可能会导致严重的死亡风险，没有令人满意的替代治疗方案或治疗后已经发生进展。这项全癌种临床试验，入组了4例转移性结直肠癌患者，1例患者应答良好。

NTRK融合（+）靶向药清单

BRAF 突变靶向治疗

约8％-15％的CRC患者有BRAF突变。这是癌变的早期事件，通常与年龄较大和右侧肿瘤有关。这部分患者难以治疗，这类癌症更具攻击性。患有BRAF突变的患者的寿命大约是其他类型患者的一半。

BRAF突变也与MSI-H相关，被认为是由于MLH1的甲基化过度。历史上，BRAF抑制剂单一疗法在CRC的临床试验中令人失望，但联合用药方法显示出更大的希望。

BEACON CRC的III期临床试验评估了转移性CRC中BRAF，MEK和EGFR抑制剂（分别为encorafenib，binimetinib和cetuximab）的组合。在30例患有BRAFV600E-突变转移性CRC的患者中，encorafenib/ binimetinib +西妥昔单抗治疗的无进展生存期中位数为8个月，总生存期的中位数为15.3个月，总体缓解率为48％，其中3例患者完全缓解。

作为《 NCCN指南》的重要更新，纳入了针对BRAF突变（V600E）CRC 患者进行联合治疗的新选择。作为二线治疗选择，指南现已包括达拉非尼（BRAF抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）+西妥昔单抗或帕尼单抗（EGFR抗体），或康奈非尼（BRAF抑制剂）+考比替尼（MEK抑制剂）+西妥昔单抗或帕尼单抗。

可用BRAF（+）靶向药清单

2019中国CSCO指南更新

本次指南首次将左半右半写入指南，但仅限于潜在可切除肠癌和姑息一线治疗的患者。RAS 和BRAF 均野生型患者根据原发灶位于左侧结直肠还是右侧结肠进一步分层。

对于左半和右半不同部位的结直肠癌用药，基因检测后RAS/BRAF阴性（野生型）的患者，用药就有讲究了！大量临床试验证实，左侧结直肠癌，用西妥昔单抗治疗效果更好，而右侧病变的话，用西妥昔单抗治疗效果就不理想，具体情况如下。

左侧病灶包括：降结肠、乙状结肠、直肠

右侧病灶包括：升结肠、横结肠、盲肠

一线治疗

左侧结直肠癌

原发灶位于左侧结直肠的首选化疗±西妥昔单抗（Ⅰ级推荐）

具体方案如下，

I级推荐方案（首选）：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗

II级推荐方案：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗；FOLFOXIRI±贝伐单抗

右侧结直肠癌

原发灶位于右侧结肠癌的首选化疗±贝伐珠单抗（Ⅰ级推荐），姑息一线治疗中，对原发灶位于右侧结肠且使用贝伐珠单抗有禁忌的患者，建议FOLFOX/FOLFIRI± 西妥昔单抗作为Ⅱ级推荐（2A 类证据）。

具体方案如下，

I级推荐方案（首选）：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗；FOLFOXIRI±贝伐单抗

II级推荐方案：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗；

比较细心的读者可能会注意到：两侧不同发病部位，用药方案正好是相反的！左侧病灶首选的靶向药是西妥昔单抗，而右侧首选的是贝伐单抗！另外，在RAS 或BRAF 突变型患者中，也将FOLFOXIRI± 贝伐珠单抗从Ⅱ级推荐修改为Ⅰ级推荐（2A 类证据）。

二线、三线治疗更新

免疫检查点抑制剂写入2019年CSCO指南。对不适合强烈治疗的MSI-H/dMMR一线治疗患者和所有MSI-H/dMMR二线及以上的患者，增加免疫检查点抑制剂作为Ⅱ级推荐（2A 类证据）。依据是2018版NCCN指南推荐对于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌可接受帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗，尽管中国尚无免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR结直肠癌的相关数据。

伊立替康+卡培他滨±贝伐珠单抗从Ⅲ级推荐提升至Ⅱ级推荐（1B 类证据），用于二线治疗。该推荐是基于AXEPT研究的结果。

对于RAS 野生/BRAF V600E突变的患者，二线和三线治疗中，新增伊立替康+ 西妥昔单抗+维莫非尼作为Ⅲ级推荐（2B 类证据）。该推荐是依据2018版NCCN指南对该方案的推荐，尽管中国尚无维莫非尼在BRAF V600E突变结直肠癌的相关数据。

国产新药呋喹替尼作为Ⅰ级推荐（1A 类证据）写入三线治疗，无论RAS和BRAF 基因状态。该推荐是基于FRESCO研究的结果。

瑞戈非尼推荐第一周期采用剂量滴定的方法：即第一周80mg/d，第二周120mg/d，第三周160mg/d”。

可用多激酶抑制剂清单 

文末总结建议

• 结直肠癌用药方案选择，一般都是多药联合，化疗药联合靶向药。
• 结直肠癌用药前，必须进行基因检测，无法获得组织切片的可以选择血液进行检测，这时候主要是看NRAS、KRAS和BRAF基因。若是阴性，可以进行化疗联合抗EGFR靶向治疗，否则仅化疗。

• 左侧病灶首选的靶向药是西妥昔单抗，而右侧首选的是贝伐单抗！

  
  
• 结直肠癌标准治疗后，仍有许多靶向药可以尝试，即使治疗效果不及一线、二线，但是仍能带来生存期的获益。
• 一线、二线治疗耐药后，建议重新进行基因检测，若检测到MSI-H或NTRK融合突变，可以选择免疫治疗如派姆单抗（MSI-H）或者拉罗替尼。还有包括TAS-102、S-1（替吉奥）、呋喹替尼和瑞格菲尼等药物可以尝试。