Adv Sci：南京医科大学傅赞研究发现ARIH1在结直肠癌细胞中上调，并促进细胞生长和转移

RBR E3泛素连接酶ARIH1已被证实能够诱导底物特异性泛素化，从而调节细胞增殖和细胞周期。然而，人们对ARIH1如何影响癌症发展的理解有限。

2025 年 4 月 26 日，南京医科大学第一附属医院傅赞唯一通讯在Advanced Science 在线发表题为“The E3 Ubiquitin Ligase ARIH1 Facilitates Colorectal Cancer Progression by Promoting Oxidative Phosphorylation via the Mitochondrial Translocation of K63-Linked Ubiquitinated PHB1”的研究论文。该研究表明，ARIH1在结直肠癌（CRC）细胞中上调，并促进细胞生长和转移。

临床上，ARIH1水平高与不良的CRC预后相关。机制上，ARIH1通过其RING1+RBR+RING2结构域直接与PHB1相互作用，催化PHB1在赖氨酸186（K186）位点发生K63连接的泛素化。通过这种修饰，PHB1与Akt之间的相互作用增强，导致Akt对PHB1进行磷酸化，随后将其转位到线粒体中，在那里维持线粒体的稳定性并促进氧化磷酸化（OXPHOS）。总的来说，这些发现证明了 ARIH1 介导的 K63 连接 PHB1 泛素化在线粒体动力学和 OXPHOS 中的作用，表明它具有作为 CRC 诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。

2022年，结直肠癌 (CRC) 导致约190万例新诊断癌症病例和9万例相关死亡病例，仍然是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管靶向治疗和免疫治疗等新型疗法层出不穷，但晚期CRC患者的预后仍然不佳。复发和转移是CRC患者死亡的主要原因，导致其5年生存率低于20%。因此，研究CRC进展和转移的根本机制，并探索潜在的生物标志物以指导临床诊断和改善治疗至关重要。

翻译后修饰 (PTM) 是蛋白质合成的重要步骤，以多种方式影响蛋白质的功能。PTM，包括泛素化、磷酸化、SUMO化和乙酰化，在细胞生长、侵袭和死亡等多种生物活动中发挥着至关重要的作用。泛素化作为最常见的翻译后修饰 (PTM) 之一，可以改变一些重要底物蛋白的性质，包括活性、细胞定位以及与其他蛋白质的相互作用。泛素化过程涉及三种酶：E1 泛素激活酶、E2 泛素结合酶和 E3 泛素连接酶。泛素分子与底物连接的不同位点决定了泛素化的类型（包括 K11 连接、K48 连接和 K63 连接），并导致底物性质的不同变化。K48 连接泛素化是最常见的泛素连接类型，是泛素蛋白酶体系统 (UPS) 的重要组成部分，介导底物蛋白的水解。 K63连接的泛素化可以影响蛋白质-蛋白质相互作用、活化和易位，这些过程调控肿瘤活性。此外，泛素化还可以与其他翻译后修饰（PTM）协同作用，影响下游靶蛋白。

根据E3泛素连接酶的特殊结构域和将泛素转移到底物蛋白的机制，E3泛素连接酶可分为三大类（HECT、RING和RBR）。ARIH1是RBR亚家族的重要成员，在多种癌细胞中高表达，它包含一个RING1结构域、一个RING2结构域和一个环间（IBR）结构域。据报道，ARIH1可以通过调节乳腺癌中hnRNP E1蛋白的稳定性，激活上皮-间质转化（EMT），从而调控肿瘤进展。此外，ARIH1还可以介导线粒体自噬，从而导致癌细胞产生治疗耐药性。此外，ARIH1 在核周区域聚集，并在 DNA 损伤后诱导 4EHP 介导的翻译停滞，从而保护癌细胞免受基因毒性应激。然而，关于 ARIH1 在 CRC 中的作用的研究有限。

图1（图源自Advanced Science ）

线粒体是大多数真核细胞中高度动态的细胞器，其数量和形态在融合和裂变过程中不断变化。这些线粒体动态变化有助于维持最佳氧化磷酸化 (OXPHOS) 活性。几十年前，Warburg 发现肿瘤细胞的糖酵解水平高于正常细胞，导致癌细胞的线粒体损伤和 OXPHOS 活性抑制。然而，最近的实验证据表明，某些癌症中线粒体的呼吸功能和 OXPHOS 活性也会增强，这对细胞增殖、肿瘤转移和耐药性产生显著影响。不同肿瘤之间，甚至同一肿瘤内部的 OXPHOS 水平也存在异质性。因此，需要进一步研究 OXPHOS 和线粒体功能对结直肠癌 (CRC) 进展的影响。

抑制素1 (PHB1) 是抑制素家族的一员，广泛分布于细胞内各个区域，包括线粒体、细胞核和细胞膜，其定位依赖于其翻译后修饰 (PTM)。值得注意的是，PHB1 具有多种功能，这些功能依赖于其亚细胞定位。在线粒体中，PHB1 位于内膜，通过稳定视神经萎缩蛋白 1 (OPA1) 和动力蛋白相关蛋白 1 (DRP1) 来调节线粒体的融合和裂变。此外，PHB1 还通过调节 OXPHOS 复合物的稳定性来调节 OXPHOS 活性并促进线粒体呼吸。然而，PHB1 在结直肠癌 (CRC) 中的分子调控机制尚不完全清楚。

我们的研究表明，ARIH1 在结直肠癌 (CRC) 中表达较高，这促进了 CRC 细胞的生长和扩散，并与不良预后相关。从机制上讲，ARIH1通过靶向K186残基，促进PHB1的K63连接多泛素化，从而促进其与Akt的相互作用。这使得PHB1能够被Akt磷酸化并转位到线粒体中，在那里稳定线粒体动力学，并增强线粒体呼吸和OXPHOS活性。

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501017