Nature：人工智能成功设计出强效抗蛇毒抗体

据世界卫生组织统计，蛇毒复杂且致命，全球每年有 180 万至 270 万人受毒蛇咬伤影响，约 10 万人丧生，30 万人永久性残疾，尤其对资源匮乏地区的公共卫生安全构成挑战。一直以来，蛇毒治疗主要依赖从免疫动物血清中提取的多克隆抗体，但该方法成本高昂、效力有限，还有严重副作用等问题。

三指毒素（3FTx）是眼镜蛇毒液中高度有毒的成分，可导致多种病理，包括严重的组织损伤和对烟碱型乙酰胆碱受体的抑制，从而引发危及生命的神经毒性。

目前，蛇咬伤的唯一可用治疗方法是来自免疫动物血浆的多克隆抗体，这些抗体成本高昂且对3FTx的疗效有限。需要开发更安全、成本效益更高且易于制造的新一代抗蛇毒治疗方法。

近日，2024 年诺贝尔化学奖得主、美国华盛顿大学医学院教授 David Baker 与丹麦技术大学的 Timothy Patrick Jenkins 带领合作团队取得重大突破。1 月 15 日，他们在《自然》杂志发表研究成果，利用人工智能（AI）技术开发出可中和致命眼镜蛇毒素的新型蛋白质，有望解决困扰医学界百余年的蛇毒治疗难题。

该研究旨在通过使用深度学习方法从头设计新的蛋白质，以中和致命的蛇毒毒素，为开发更安全、成本效益更高且易于制造的新一代抗蛇毒治疗方法带来希望。

研究团队采用了基于深度学习的RFdiffusion方法来设计能够结合短链和长链α-神经毒素以及细胞毒素的蛋白质。这些毒素都属于3FTx家族。

设计的蛋白质通过有限的实验筛选，展现出显著的热稳定性、高结合亲和力，并且与计算模型在原子级别上高度一致。研究中不仅针对单个自然毒素设计了结合蛋白，还针对代表一系列毒素分子的共识毒素设计了结合蛋白，以期获得更广泛的中和活性。

研究中设计的蛋白质在体外实验中有效地中和了所有三个3FTx亚家族的毒素，并在体内实验中保护小鼠免受致命神经毒素的挑战。具体来说：

α-神经毒素结合蛋白：α-神经毒素是3FTx的一个重要亚类，具有多股β-折叠结构，三个延伸的环从疏水的核心伸出，由高度保守的二硫键稳定。研究团队利用RFdiffusion方法设计了能够与α-神经毒素的β-折叠互补的蛋白质，通过几何匹配的β-折叠与目标毒素形成扩展的β-折叠。设计的蛋白质通过ProteinMPNN进行序列设计，并使用AlphaFold2（AF2）和Rosetta指标进行筛选，最有希望的候选者被选中进行实验表征。

结果显示，设计的SHRT蛋白与短链α-神经毒素ScNtx的结合亲和力达到0.9 nM，LNG蛋白与长链α-神经毒素α-cobratoxin的结合亲和力达到1.9 nM。这些设计的蛋白质在X射线晶体学结构测定中与计算设计模型高度匹配，显示出与毒素的关键相互作用。

细胞毒素是3FTx家族中的另一个重要功能组，存在于眼镜蛇毒中，通过破坏磷脂膜的稳定性来引起细胞毒性效应和局部组织损伤。为了中和这些毒素，研究团队设计了直接结合细胞毒素的三个手指环的蛋白质，通过RFdiffusion生成蛋白质骨架，并在这些区域定义热点残基。

细胞毒素结合蛋白：CYTX蛋白对Naja pallida和Naja nigricollis全毒液表现出高溶解性和中和活性，对N.pallida细胞毒素的结合亲和力为271 nM。CYTX_B10蛋白在与目标毒素复合时的结构与计算设计模型高度匹配，显示出与细胞毒素环II和III的广泛静电相互作用。

体外中和实验：SHRT和LNG设计在patch-clamp实验中完全中和了α-神经毒素，而CYTX设计在细胞毒性实验中对不同的眼镜蛇全毒液表现出70-90%的保护效果。

体内保护实验：SHRT和LNG结合蛋白在小鼠模型中提供了完全的保护，即使在毒素注射后15分钟和30分钟给药也能提供高比例的保护。

这些蛋白质在体外实验中有效中和了所有三种 3FTx 亚家族，在小鼠身上展现出惊人的神经毒素保护效果，小鼠存活率达 80% - 100％ 。且新蛋白稳定性高，易于通过微生物发酵策略生产，有望降低成本，提高抗蛇毒疗法的可获得性。

这种新型解毒剂有四大优点：

1. 可以用微生物生产，造价超便宜

2. 分子小，特别容易被身体吸收

3. 耐高温，不用担心运输保存问题

4. 生产过程可控，质量稳定性好

该研究被认为是蛇毒治疗的 “游戏改变者”，为未来药物研发打开新窗口。虽然在可预见的未来，传统抗蛇毒素仍将是治疗蛇咬伤的基石，但 AI 设计的新型抗毒素血清可作为补充剂或强化剂提升现有疗法有效性。研究团队还表示，此次药物开发方法对其他缺乏治疗方案的疾病也有帮助，有望为更多常见疾病生成低成本的新型药物 。

梅斯小编认为，将来会不会设计出更为通用的抗毒抗体，能同时对抗多种不同的毒蛇的抗体，这将更彻底改变治疗现状。

参考文献：

Vázquez Torres, S., Benard Valle, M., Mackessy, S.P. et al. De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08393-x