上海市药物警戒委托协议撰写指南

上海市药物警戒委托协议撰写指南

本指南旨在指导药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）和受托开展药物警戒企业（以下简称“受托方”）双方通过《药物警戒委托协议》的签订，明确双方在委托与受托开展药物警戒工作过程中各自应当承担的上市后药品风险管理责任和义务，保证委托开展的药物警戒工作符合药品不良反应报告和监测的相关要求，确保对上市后药品进行持续研究，及时报告发生的不良反应，评估风险情况并采取风险控制措施，落实药品全生命周期管理，保障公众用药安全。药品上市许可持有人须对药品不良反应报告等承担全部法律责任。

本指南适用于药品上市许可持有人委托第三方药物警戒机构对已上市药品开展药物警戒工作。

一、为了明确持有人和受托方双方的上市后药品风险管理责任、委托开展药物警戒工作的内容及相关的技术事项，持有人能够依法履行上市后药品进行持续研究，及时报告发生的不良反应，评估风险情况并采取风险控制措施等责任，经双方协商，依据相关政策和法律法规要求，应该达成并签订药品委托开展药物警戒工作的《药物警戒委托协议》。相关法律法规包括《中华人民共和国药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》、《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》、《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》、《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》等。

二、《药物警戒委托协议》应细分责任，有效落实。持有人和受托方通过《药物警戒委托协议》的签订，明确双方对上市后药品风险管理的具体分工职能和责任保障的约束事项，细化双方在落实相关政策和法律法规、药品全生命周期管理各个环节的分工，建立良好的沟通协调机制，形成完整的药物警戒体系，保证各项法律法规的有效落实，达到保障公众用药安全的目标。

三、《药物警戒委托协议》通常应该涵盖以下内容：

1、委托开展药物警戒工作的目的与范围。

2、委托开展药物警戒工作的有效期和终止条款。

3、分歧的解决。

4、双方各自责任和义务，包括沟通方式以及审计条款。

5、委托开展药物警戒工作的变更控制与审批。

《药物警戒委托协议》不是委托开展药物警戒工作的商业合同，它不涵盖相关的商务、保密、价格与成本，或针对伤害所带来的责任与补偿等内容。《药物警戒委托协议》通常应该与委托开展药物警戒工作的商业合同分开，即作为商业合同的补充协议，或者至少是可拆分成商业合同中独立的部分。

四、持有人和受托方的相关部门负责人都应该积极参与《药物警戒委托协议》的起草，共同确认药物警戒工作的分工协作和相应责任。

五、持有人可委托开展药物警戒工作合作，但不免除持有人应当履行的义务与责任，《药物警戒委托协议》中持有人和受托方双方在委托实施工作中的相关法律法规的责任包括如下：

（一）上市后药品风险管理责任和义务

持有人与受托方可采用文字或图表等形式制定《药物警戒委托协议》中实施相关法律法规的责任条款。无论采用哪种形式，《药物警戒委托协议》都应该涵盖针对各方在药品委托开展药物警戒工作过程中的责任分工的清晰文字描述或界定，协议应涵盖药品委托开展药物警戒工作事项的全部责任分工，应在适用情况下涵盖以下内容：

1、药物警戒部门责任

1）《药物警戒委托协议》中有关药物警戒部门工作及职责分工是协议中的关键内容，因此，应该详细描述双方在开展药物警戒工作过程中的责任分工，包括质量标准与评估。

2）《药物警戒委托协议》中虽然只涉及与委托开展药物警戒工作相关的要求与药品风险管理责任，但是，这并不意味着在协议中没有明确描述的相关法律法规要求，双方就不需要执行。

3）《药物警戒委托协议》中有关的药品风险管理责任应该明确双方药物警戒负责人作风险管理决策的责任。持有人对所委托开展药物警戒工作的药品全生命周期的安全性和有效性负有最终责任，受托方对其所执行的药物警戒体系、药物警戒任务及活动的完成和履行负有管理责任。

4）《药物警戒委托协议》中有关药品风险管理责任的内容还可以包括针对持有人和受托方双方口头与书面沟通的计划，及相应的变更协调流程，协议中应有双方相关联系人的信息。

5）受托方应在《药物警戒委托协议》中承诺，在开展药物警戒工作过程中严格执行相关法律法规的要求。

6）《药物警戒委托协议》还应该明确规定，持有人可依据双方商定的流程对受托方进行现场考核和审计，包括常规及特定情况的审计，以评估其对相关法律法规和《药物警戒委托协议》约定的相关药物警戒工作的执行情况。受托方应保留其对药物警戒工作主要活动合规操作的证据，以作为持有人考核其执行药物警戒体系质量的指标，如一年内快速报告的及时性、药品监管部门反馈的各类报告的质量评估信息、对风险管理计划承诺的履行情况等。根据审计结果，持有人应有权利要求受托方对现有的药物警戒体系、药物警戒任务及活动进行适当改进，并在规定时间内根据审计报告完成整改与预防措施（CAPA）。

7）受托方有义务接受辖区监管部门开展的检查及持有人所在地辖区监管部门开展的延伸检查。

8）依据委托开展药物警戒工作事项的特点，《药物警戒委托协议》还可以包括不同类型质量检查（如常规质量检查或特定情况的质量检查）的目标与要求，明确双方在接受通报检查或检查结果和所发现问题，以及药品监管部门所采取的行政措施等方面的责任。持有人应将其药物警戒工作的委托情况、受托方情况等向药品监管部门报告。

9）《药物警戒委托协议》中还应该明确规定，持有人与受托方履行药物警戒工作质量回顾的工作机制，应当至少明确回顾周期、回顾内容和基于回顾结果的相应协调整改机制，须涵盖药物警戒工作质量管理全过程的相关内容。

10）由于受托方通常会同时为多个持有人提供药物警戒服务，不论审计或者检查是针对哪个服务项目进行的，发现的与持有人委托工作内容相关的问题，必须通报。

11）《药物警戒委托协议》中持有人须向受托方提供其药物警戒体系相关资料，包括委托生产、委托经营相关药物警戒工作文件。

2、与药物警戒工作相关的设备管理

1）《药物警戒委托协议》应该明确持有人应具有安全性信息数据库，保证持有人的药物安全数据持续积累并留有痕迹。持有人可授权受托方使用其数据库进行安全性信息处理，受托药物警戒工作产生的安全性数据及其相关文件，改动痕迹应被妥善保存。受托方应有实体办公地点，包括用于接收、整理、记录和使用数据库的计算机设备。

2）《药物警戒委托协议》还应明确双方在委托开展药物警戒工作中所涉及的全部相关硬件、软件系统和安全性信息数据库对药物警戒工作的适用性、安全性、访问权限，以及计算机主要功能的验证状态、数据保存与备份的信息化程度、维护更新的责任方等。对于纸质文件，应明确为保证安全数据的完整性和可查阅性而使用的数据管理机制，尤其是对安全性信息（如：药品不良事件相关信息）的整理、登记方面。

3）如持有人使用第三方提供的计算机化系统和数据库（安全性信息数据库），《药物警戒委托协议》应包括数据库提供方的相关信息。

4）为了便于上市后药品持续的风险-效益评估，所建立的安全性信息数据库功能应能够满足授权工作的多样化需求、收集的报告来源应尽可能广泛。一般情况下一个持有人只使用一个安全性信息数据库作为安全性数据处理平台，以保证所有报告来源收集的安全性信息在同一个数据库中存储，以此保证持续的风险-效益评估。

5）开展药物警戒工作所必需的安全性信息数据库应能够满足药物警戒工作开展，在录入、编码、评价、检索功能等方面和既往已有数据的可追溯性方面应能够满足法规要求。安全性信息数据库应使用中文为主语言，可与药品上市持有人药品不良反应直接报告系统对接。

6）系统供应商提供的安全性信息数据库须有自主知识产权，以保障持有人的安全性信息的管理符合《网络安全法》第四十、四十八条要求。在数据库功能上，应具有原始资料管理等，以便核查相关工作开展情况。

3、安全性数据管理

1）《药物警戒委托协议》应明确受托方获知的安全性数据的共享程度和共享数据类型。例如，受托方除向持有人提供编辑整理后的药品不良反应/事件报告表外，按照个例报告文件存档完整性的要求，该个例报告有关的所有原始数据记录（如原始病历照片、与医务人员的谈话记录等），需作为附件与该份报告在安全性信息数据库中关联，以供双方随时查阅。其他药物警戒活动过程中产生的各类文件，各类型的共享数据（如电子/纸质文档、图片等）均需保存相关记录。

2）双方应在《药物警戒委托协议》明确安全性信息数据库的外部环境，如是否有措施保护电子或纸质文件免于下述风险：篡改、失窃、火灾、水淹、变质等。

3）持有人的安全性数据应参考国家相关信息安全法律法规要求。

4）为保证安全性数据来源的可靠性，《药物警戒委托协议》应明确安全性数据的主要收集途径和收集责任，应囊括所有负责主动收集和自发收集许可产品的病例的当事方，包括受托方、与持有人存在合作关系代理商、供应商或其它医学信息机构如研究者等第三方。双方还应明确各数据收集单位获知病例的渠道，如学术文献、网站论坛、临床试验、市场项目等。

5）为保证安全性数据真实、准确、完整，《药物警戒委托协议》应明确受托方从获得安全性数据的原始记录开始，就对数据的存入、核对、修改、规整、评价、递交及删除等操作进行记录并对历史记录进行管理。

6）持有人应督促其相关部门、相关合作单位履行信息收集和上报义务，受托人应定期向持有人反馈其获取的收集上报信息情况，以便于安全性信息的及时收集汇总和风险信号的检测。

7）如受托方同时为多个持有人提供药物警戒服务，受托方应明确其是否有措施保障不同持有人所委托药品的安全性数据可正确归档并相互隔离，从而将获知的所有有关数据纳入风险-效益评估。

8）《药物警戒委托协议》必须明确受托方对安全性数据的使用范围，如仅限于进行持有人所委托药品的风险信号提取、风险-效益评估等，不得将安全性数据直接或间接散布于社会公众。

9）安全性信息数据库应当具备完善的数据安全及保密功能，确保相关数据不损坏、不丢失、不泄露。同时在接受审计或检查时，相关数据应能够被及时查阅。

10）《药物警戒委托协议》需明确当持有人所委托开展药物警戒工作的产品终止上市许可后，该产品既往安全性数据的留存方式和留存期限等。

    4、风险信号的管理

1）从对信号检测到采取风险控制措施的所有环节都应该纳入信号管理质量体系，包括信号提取、信号确认、信号评估、行动建议、信息交换等，尤其应在《药物警戒委托协议》中明确需要受托方立即告知持有人有关疑似风险信号信息的环节，并明确告知情形及告知程序。

2）《药物警戒委托协议》应该明确双方在风险信号检测、评估、确认的方法与流程，受托人在过程中需保留操作证据，除逐份审核等传统方法外还可通过引入量化分析等手段进行风险信号的检测评估，以充分支持持有人作出及时、恰当的决策和行动。

3）《药物警戒委托协议》应该明确在受托开展药物警戒工作的产品已采取风险控制措施后，持有人与受托方的责任分工。如受托方需持续监测不良事件的新增情况，持有人需将风险处置跟踪情况及持续监测结果主动、及时报告监管部门等。

4）为了进行风险信号的提取，或需要对来自自发报告的风险信号进行验证时，建议开展上市后安全性研究。持有人或受托方应设立用以捕获信号验证结果的追踪系统，包括信号未得到验证的原因，以及有助于进一步检索个例报告和验证信号的信息。

5）《药物警戒委托协议》应该明确持有人与受托方在上市后药品持续性风险-效益评估的责任，以便通过有效的风险最小化措施，优化药品的风险获益平衡。

5、药物警戒体系文件的管理

1）《药物警戒委托协议》不得免除持有人和受托方各自在符合相关法律法规要求下维护文件与记录完整、可靠的责任。

2）《药物警戒委托协议》应该明确持有人需建立药物警戒体系，如持有人尚未建立药物警戒体系，经双方确认可采用受托方的体系文件。相关程序文件应至少涵盖：1）药品不良反应/事件监测资料管理制度、2）个例药品不良反应/事件报告操作规程、3）群体事件调查处置规程、4）死亡事件调查处置规程、5）境外严重药品不良反应报告操作规程、6）定期安全性更新报告操作规程、7）年度药物警戒总结报告操作规程、8）风险信号的检测和分析操作规程、9）风险控制措施处置规程、10）药品重点监测操作规程、11）说明书更新操作规程、12）对于药品监管机构提出问题的回复操作规程、13）医学咨询处理操作规程、14）产品投诉处理操作规程、15）药物安全性信息文献检索操作规程、16）数据处理程序（含数据收集、整理，如有电子收集系统应描述系统版本、系统的支持和维护等）等。

3）为保障持有人的药物警戒体系运转，受托方需提供其组织架构、人员能力说明、人员培训的体系文件。受托方药物警戒人员应满足相关法律法规对于人员资质的要求。

4）组织架构体系文件可采用图表的方式描述包括受托方公司架构、主要负责药物警戒工作的部门，以及持有人与药物警戒义务的履行有关的各个组织（如药品安全委员会、案例审核机构等）和受托方之间的关系，同时表明任务分配以及所涉及的产品和地域。

5）人员能力说明的体系文件应对药物警戒人员的专业背景、工作职责及各项任务人数分配作规定。直接参与药物警戒工作的人员应具有医学、药学、流行病学或统计学等相关专业背景，熟悉药物警戒相关政策法规，了解药物警戒体系各项工作任务，能完成药品不良事件的收集、核实、分析、评价和按规定上报药品不良反应/事件报告等。

6）人员培训体系文件应该要求所有涉及药物警戒工作的人员接受药物警戒专业知识和技能的初级培训和持续培训。

对于药物警戒相关人员，包括但不限于那些与临床试验、产品技术投诉、医学信息、术语、销售和市场和法规事务有关的活动及其他持有人员工，其活动可能对药物警戒体系或药物警戒工作的开展产生影响，应将其纳入药物警戒职能职责和法规培训的计划中。

对于药物警戒工作人员培训应该支持相关技能的持续改进，支持药物警戒任务各操作流程的应用，确保相关人员具备相应能力，了解药物警戒工作要求，以及具备所分配任务和职责相关的经验。相关培训可以包含药物警戒的历史和药物警戒关注的信息、不良反应分类与辨析、不良事件相关性判断、反馈数据处理与常见问题等。培训计划和培训内容应以对培训需求的评估为基础，并且接受监督。

7）持有人和受托方双方还应该明确与受托药品开展药物警戒工作相关的记录与文件能及时收集、在受控条件下复制与保存、在监管部门进行药物警戒工作检查时能立即出示的程序，并明确规定相关文件的保存时限。

8）如果持有人或受托方采用计算机化系统管理文件，《药物警戒委托协议》应该明确相关计算机化系统中保存的电子文件的完整性和可靠性，并在法规所规定的保存时限内能查询到。

（二）变更控制

持有人或受托方均可对委托药物警戒启动变更，变更的原因可能有多种，《药物警戒委托协议》中应该包括变更相关的条款。委托开展药物警戒工作的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应符合相关法律法规要求。

1、受托方应该在变更实施前向持有人通报所要启动的变更，包括但不仅限于药物警戒计算机化系统供应商、电子/纸质存储数据库地点、数据库验证状态、相关标准操作规程、受托方组织架构的变更及服务的中断等。

2、持有人和受托方都应该关注启动变更的原因，包括药物警戒体系存在缺陷、警告信、客户投诉等，并在委托药物警戒工作的安排上做相互的沟通。

3、当持有人扩展其产品线（如通过收购其他公司或通过购买其他持有人的个别药品）、对现有药品新增适应症、研究或上市区域扩大时，应及时通知受托方，以便双方评估该行为对持有人产品的药物警戒工作安排的潜在影响，并作相应调整。受托方还应该有权利要求产品的原持有人提供哪些既往药物警戒数据。

3、持有人和受托方应该在《药物警戒委托协议》中同意并明确规定哪些变更需要经持有人对变更申请审核并批准后方可实施，哪些变更仅需要通报即可执行。

4、有些对药物警戒质量具有极低风险的变更可不需要通报，但此类变更需经持有人充分考虑并清晰地在《药物警戒委托协议》中予以明确。

5、持有人和受托方双方还应该就如何在实施变更时进行所需的验证进行讨论并达成一致，形成书面文件和记录。

6. 当法律法规及当地药品监管部门监管文件发生变更时，持有人和受托方应及时沟通，调整药物警戒工作安排以适应法规要求。

六、《药物警戒委托协议》可以参照以下步骤制定：

1、受托方药物警戒工作能力证明及合规范围的确定，具体包括:

1）能力证明应包含：组织架构，人员情况，药物警戒服务体系文件，设施设备清单等。

2）持有人委托开展药物警戒工作产品的具体信息及其更新信息，包括药品名称、活性成分名称、上市许可证号、获得有效许可的国家、上市销售的地区等。

3）受托方所提供服务的详细内容，还应明确针对特定产品类型的安全监测要求，如新药监测期、委托产品为有条件批准上市的药品等。

4）委托开展药物警戒工作合同的时限与条件。 

5）持有人所委托开展药物警戒工作药品的质量保证相关证明材料文件。

6）开展药物警戒工作所涉及法律、法规及标准的规定。

7）持有人与受托方有关组织架构及关键管理人员、专业人员配备的信息。

8）药物警戒质量保证体系的具体要求。

9）受托方的安全性信息数据库供应商信息。

2、确定持有人和受托方各自的责任和义务

1）采用责任列表形式清晰描述持有人和受托方的责任范围，以及经双方协商确认的各自责任分工。

2）完成所需药品委托开展药物警戒服务内容的详细清单。

3）规定持有人在执行常规与特定情况的审计流程及参与监管部门检查中的责任。

4）规定受托方在保证符合法规与监管要求的责任，以及提供相应的条件以确保持有人对其实施质量监管。

5) 持有人和受托方应明确当发生产品风险问题及药品监管部门进行药物警戒工作检查中发现缺陷的责任。

3、规定委托开展药物警戒服务的内容和考核指标 

1）规定受托方提供的服务内容。

2）规定所需要的特殊检查、检验项目及质量指标。

4、制定沟通方案

1）制定如何在发现药品风险信号后双方保持畅通沟通的方案。

2）制定针对变更控制、药物警戒质量不达标及药品监管部门检查的沟通方案。

3）沟通方案应该明确时间、方式以及针对产品有效性、安全性等问题的信息联系人。

5、文件的制定

1）确定药物警戒体系的相关文件，根据持有人现存的体系文件，确定采用持有人自有的体系文件或需根据需要修订持有人的自建体系，或直接采用受托方的文件。包括：1）药品不良反应/事件监测资料管理制度、2）个例药品不良反应/事件报告操作规程、3）群体事件调查处置规程、4）死亡事件调查处置规程、5）境外严重药品不良反应报告操作规程、6）定期安全性更新报告操作规程、7）年度药物警戒总结报告操作规程、8）风险信号的检测和分析操作规程、9）风险控制措施处置规程、10）药品重点监测操作规程、11）说明书更新操作规程、12）对于药品监管机构提出问题的回复操作规程、13）医学咨询处理操作规程、14）产品投诉处理操作规程、15）药物安全性信息文献检索操作规程、16）数据处理程序（含数据收集、整理，如有电子收集系统应描述系统版本、系统的支持和维护等）等。

2）依据持有人和受托方双方的合作关系与服务质量量度表现，可以增加诸如患者拨打热线电话咨询或投诉的记录等服务职责及体系文件的建立。

6、制定考核指标

1）规定持有人对受托方的监督与考核方法，如超时限报告的比例、药品监管部门反馈的有关报告质量的情况、质量体系内审和外审的结果、药品监管部门进行药物警戒工作检查的结果等指标。

2）确定持有人和受托方双方共同考核的频次并持续进行考核，积极主动防止因企业内药物警戒体系存在缺陷而间接导致的药品安全风险。

附件：

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