Neuron:细胞类型特异性转录组学揭示突变的亨廷顿蛋白(人与大鼠模型)导致线粒体RNA释放和神经元固有免疫激活

2020-07-17 MedSci原创 MedSci原创

亨廷顿氏病(HD)是一种致命的神经退行性疾病,它是由亨廷丁基因CAG三核苷酸重复扩增引起的一种致死性神经退行性疾病。

亨廷顿病分为五个等级(0-4),0级显示没有神经病理异常,1级显示纹状体神经元丢失50%,而4级显示纹状体神经元丢失95%。除了神经元的丢失,纹状体星形胶质细胞的数量在2-4级也显著增加.尽管尚不完全了解突变型亨廷顿基因(mHTT)中三核苷酸CAG重复扩增是如何导致纹状体神经元死亡的,但mHTT与毒性功能获得以及功能丧失、不同细胞过程中的影响(包括突触神经传递、神经营养素信号传导、线粒体功能、DNA损伤修复、轴突和囊泡转运、钙信号传导和基因转录)有关。为了在基因表达谱分析中获得特定细胞类型的分辨率,作者报告了2-4级人类HD死后样本尾状/壳核(纹状体)细胞类型的snRNA序列特征,以便将小鼠模型数据与人类HD中受影响纹状体神经元获得的数据进行比较。通过对小鼠和人类细胞类型的基因表达变化的比较,揭示了先前未被认识到的对mHTT反应的细胞类型特异性基因表达变化的复杂性,以及HD和HD小鼠模型之间神经元基因表达变化的保存性。

方法:使用TRAP和snRNA-seq的HD小鼠模型和snRNA-seq的人类HD组织样本对比研究,揭示了mHTT诱导的非细胞类型特异性和细胞类型特异性反应。9周大的小鼠被用来代表早期/中期的表型时间点。在这个时间点上,超过5000个蛋白编码基因在双链PNS和ISPN中失调,超过1000个基因在CStrPNs中失调,这是对外显子1 mHTT过度表达的反应。

结果:对HD小鼠模型和人类HD模型的无偏基因表达研究不仅创建了由各种形式的mHTT引起的细胞类型特异性分子变化的第一个数据集,而且还揭示了在mHTT的前提下,线粒体释放的mtRNA和神经元的固有免疫激活。

原文出处:

Lee, H., et al., Cell Type-Specific Transcriptomics Reveals that Mutant Huntingtin Leads to Mitochondrial RNA Release and Neuronal Innate Immune Activation. Neuron.2020.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.06.021

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  1. 2020-08-26 1591f0eccbm

    学习了

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  2. 2020-07-19 wangzheng00

    学习

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  3. 2020-07-19 njwbhuang

    很好的文章!

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  4. 2020-07-18 CHANGE

    梅斯里提供了很多疾病的模型计算公式,赞一个!

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