​Nature Cancer:蛋白质组学数据再分析揭示泛素降解系统在肿瘤发生中关键作用

2019-12-03 tac.G BioArt

由泛素介导的蛋白降解系统(ubiquitin-mediated proteolysis system,UPS)是调节蛋白稳态的关键过程,其紊乱可导致易发包括肿瘤在内的多种疾病。在既往研究中,已经明确了多种泛素连接酶E3和癌基因底物在肿瘤中的调控关系(如经典的VHL和HIF-1α、FBW7和Cyclin E1)。这种泛素连接酶E3和底物的关系往往依赖E3识别底物特殊的降解决定子(Degrons)完成

由泛素介导的蛋白降解系统(ubiquitin-mediated proteolysis system,UPS)是调节蛋白稳态的关键过程,其紊乱可导致易发包括肿瘤在内的多种疾病。在既往研究中,已经明确了多种泛素连接酶E3和癌基因底物在肿瘤中的调控关系(如经典的VHL和HIF-1α、FBW7和Cyclin E1)。这种泛素连接酶E3和底物的关系往往依赖E3识别底物特殊的降解决定子(Degrons)完成。而降解决定子的突变可使蛋白失去E3的降解作用,蛋白水平会呈现明显增高。

功能蛋白质组学(Functional proteomics)是对蛋白质在表达及修饰水平上完成的可定义功能活性的蛋白质组学研究。TCPA(The Cancer Proteome Atlas)是继TCGA后由MD Anderson肿瘤研究中心主导的功能蛋白质组学的数据平台。目前的TCPA平台已有8167个肿瘤样本的多组学数据,基本涵盖了TCGA囊括的肿瘤组织类型。RPPA(Reverse phase protein array)是TCPA采用的定量方法,可通过抗体介导的蛋白芯片进行蛋白质表达的高通量分析。

2019年12月2日,来自西班牙庞贝法布拉大学Abel Gonzalez-Perez团队在Nature Cancer发表了该刊第二篇研究论文,题为:“Systematic analysis of alterations in the ubiquitin proteolysis system reveals its contribution to driver mutations in cancer”。该研究通过对TCPA数据进行再分析,系统进行了多肿瘤样本中降解决定子和泛素连接酶E3的突变与癌基因蛋白表达的关联分析。该研究在对既往已发现的降解决定子分析之余,也通过关联性预测出新的降解决定子,并从功能蛋白质组层面证实泛素介导的蛋白降解系统的突变可参与至少10%的肿瘤发生发展过程。

研究人员利用机器学习的方法预测新的降解决定子,通过对180个已知的降解决定子序列分析,对11个生化特性归类,最终得出565个可能的新预测降解决定子。

为验证这些潜在的降解决定子,研究人员对236个蛋白的在TCPG中RPPA数据,结合其TCGA中RNA转录本测序和DNA突变的信息进行综合分析,同时也纳入816个肿瘤细胞系的组学信息。综合分析中可发现,在已知和预测出的降解决定子内存在146种非同义突变或读框内插入缺失可引起蛋白水平明显增高:如ERBB3的1298-1306内突变,MAPK1的308-322内突变,PRKCA的628-633内突变均可引起蛋白水平增高,且这些序列均被预测为可能的降解决定子。通过对多系统肿瘤和细胞系的分析,研究人员最终发现有35个降解决定子的突变可影响蛋白表达并可能参与肿瘤产生。

在降解决定子之外,研究人员也对降解底物的泛素连接酶E3的突变谱进行分析,包括FBXW7,SPOP,APC,KEAP1在内的37种E3在多种肿瘤内均可见存在突变。例如,在FBXW7,MAP3K1,KEAP1和VHL突变的结肠癌乳腺癌肺癌和肾癌中分别可见存在CCNE1,MAPK3,NFE2L2和HIF1A的蛋白水平增高。此外,本研究也发现了其他可能潜在的E3和底物的调控关系,如MAP3K1突变可存在MAPK1蛋白水平增高,也揭示其可通过新的降解决定子对MAPK1进行泛素化修饰和降解。

在文章最后的总结中,研究人员评估认为通过UPS系统中降解决定子突变和E3突变可能参与至少10%的多系统肿瘤的发生和进展。因为仍有新的降解决定子和未知E3-底物的关系未被揭示,UPS系统对肿瘤的发生过程的贡献是要高于评估值的。

本研究通过对已有肿瘤数据库和细胞系数据进行再分析,通过机器学习预测出新的降解决定子,并通过对降解决定子和泛素连接酶的突变提出UPS系统对肿瘤发生发展过程的关键作用,对理解泛素连接酶和底物新的调节关系及其在人类疾病中的关系有重要帮助。

原始出处:
Francisco Martínez-Jiménez, Ferran Mui?os, Erika López-Arribillaga, et al.Systematic analysis of alterations in the ubiquitin proteolysis system reveals its contribution to driver mutations in cancer.nature cancer.Published: 02 December 2019Nature Cancer (2019)Cite this article



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