CELL:CRISPR/Cas9编辑人类胚胎可能导致大片段突变

2020-10-30 haibei MedSci原创

相应地,因为两个等位基因的裂解,Cas9脱靶裂解会导致染色体损失和半合子不整合。

已有的研究已经显示,双链断裂(DSBs)会刺激同源DNA片段之间的重组。有针对性地引入DSB,然后进行重组,可以在模型生物和细胞系中精确地修饰基因组,并可能有助于纠正人类种系中的致病突变。修正人类胚胎中的致病突变有可能减少遗传性疾病的负担,并改善致病突变夫妇的生育治疗,以代替胚胎选择。

DSB在减数分裂过程中发生,通过同源染色体之间的重组进行修复,从而保证后代的基因组传递和遗传多样性。同源染色体之间的重组被认为在有丝分裂细胞中并不常见,但最近被认为在受精卵中是有效的:父系染色体上致病突变部位的DSB会导致突变的丢失,以至于所产生的植入前胚胎中约有一半只携带母体野生型等位基因。人们推测这种消除是通过使用母体基因组作为修复模板而发生的,结果似乎是在没有马赛克的情况下有效地纠正了父系染色体上的致病突变。这与以往研究中同一胚胎的不同细胞携带各种编辑和非编辑等位基因频繁发生马赛克形成鲜明对比。

由于不需要引入外源核酸,且仅限于人类群体中已经存在的等位基因,通过缺乏马赛克的组间重组校正致病突变,如果得到证实,将比其他方法具有重大优势。

然而,研究人员也已经提出了对该结果的其他解释,包括通过缺失、染色体丢失或易位而失去父系等位基因。因此,关于人类胚胎中DSB的结果仍然存在许多问题,研究人员正在试图解决这些问题。

最近,研究人员在CELL杂志发文,评估了父系染色体上EYS位点引入的Cas9诱导的双链断裂(DSB)的修复结果,该染色体上携带有导致失明的移码突变。

研究人员表明,最常见的修复结果是微组学介导的末端连接,这发生在胚胎的第一个细胞周期期间,导致胚胎与读框的非马赛克恢复。

值得注意的是,约一半的断裂仍未修复,导致无法检测到父系等位基因,并且在有丝分裂后,失去一条或两条染色体臂。

相应地,因为两个等位基因的裂解,Cas9脱靶裂解会导致染色体损失和半合子不整合。这些结果证明了我们操纵染色体含量的能力,并揭示了人类胚胎突变矫正的重大挑战。

 

原始出处:

Michael V. Zuccaro et al. Allele-Specific Chromosome Removal after Cas9 Cleavage in Human Embryos. CELL (2020). DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.025

 

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  1. 2020-10-31 12465eb1m69暂无昵称

    厉害了

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  2. 2020-10-30 124a6bfdm47暂无昵称

    学习

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  3. 2020-10-30 ms7000000009169091

    学习了

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  4. 2020-10-30 ms1000000199690302

    😄😄

    0

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