ASCO 2021：皮肤癌免疫疗法新进展

1.Nivolumab联合Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的延长随访（摘要9506）

CheckMate 067研究显示，接受nivolumab和ipilimumab药物治疗的黑色素瘤患者中，有近半数在治疗后6.5年仍然存活，这是联合免疫治疗转移性黑色素瘤临床试验的最长跟踪结果。这样试验结果代表了接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者生存率的一个新里程碑。

关于CheckMate 067研究：

研究比较了 nivolumab 和 ipilimumab 单独和联合治疗先前未经治疗且无法手术切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者。这两种药物都靶向作用于T细胞上被称为免疫检查点的蛋白质，一些癌细胞可利用这些蛋白质使自己免受T细胞的攻击。通过干扰这些蛋白质，这些药物可以从本质上解除癌细胞的免疫“豁免权”。Nivolumab 靶向 PD-1 检查点蛋白，ipilimumab 靶向 CTLA-4 检查点蛋白。

在试验中，患者被随机分配接受nivolumab联合ipilimumab、nivolumab或ipilimumab单独治疗。治疗6.5年后，接受nivolumab联合ipilimumab治疗的参与者比那些单独接受任何一种药物的参与者生存率更高且没有疾病进展。在6.5年时，接受联合治疗的参与者中有49%仍然存活，而单独接受nivolumab治疗的参与者中有42%存活，单独接受ipilimumab治疗的参与者中有23%存活。联合治疗组的无进展生存率为34%，单用nivolumab组为29%，单用ipilimumab组为7%。

中位数生存期也遵循同样的模式。对于接受nivolumab联合ipilimumab治疗的患者，中位生存期为72.1个月，或刚好超过 6 年。对于那些只nivolumab治疗的患者，中位生存期为36.9个月，而仅接受ipilimumab治疗的患者中位生存期为 19.9 个月。

研究作者认为："这项为期6.5年的分析代表了现代检查点抑制剂联合治疗和靶向治疗时代的III期黑色素瘤试验的最长随访时间。结果显示，在晚期黑色素瘤患者中，联合或单独使用nivolumab、ipilimumab都会使治疗效果得到持久改善。我们观察到，与单独使用nivolumab相比，接受nivolumab联合ipilimumab的患者总生存期、无进展生存期和客观缓解率都更优。"

该临床试验得到了百时美施贵宝公司的支持。

2.一线 Nivolumab联合Relatlimab对比Nivolumab单独治疗晚期黑色素瘤（摘要9503）

RELATIVITY-047研究显示，抗PD-1疗法nivolumab加LAG-3阻断抗体relatlimab的治疗延长了先前未治疗的、不可切除或转移性黑色素瘤患者的疾病进展时间。

关于RELATIVITY-047研究：

到目前为止，评估免疫检查点抑制剂组合的III期研究仅通过阻断PD-1和CTLA-4途径证明了临床益处。Nivolumab作用于PD-1蛋白，并被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤和其他几种癌症。Relatlimab 是第一个与 T 细胞上的 LAG-3 结合，重振其活性并可能释放增强的抗肿瘤反应的药物。

RELATIVITY-047研究是首个评估免疫疗法药物nivolumab和relatlimab固定剂量联合用药的随机III期试验，适用于以往未经治疗、不可切除或转移性黑色素瘤患者。

研究共纳入714名患者，被按照 1:1 的比例随机分配接受纳武单抗和 relatlimab 的固定剂量组合治疗或单独接受纳武单抗治疗。主要终点是所有研究参与者和亚组的无进展生存期；次要终点是总生存期和客观反应率。

研究人员发现，与单独使用nivolumab相比，nivolumab联合relatlimab的中位无进展生存期明显延长：分别为10.1个月和4.6个月。1年后，接受联合治疗的患者的无进展生存率为47.7%，而单独接受nivolumab的患者为36.0%。

与nivolumab联合relatlimab治疗相关的不良事件通常是可控的，反映了免疫检查点抑制剂的典型安全性。3/4级不良事件在接受nivolumab联合relatlimab的患者中更为常见（18.9%），而单独接受nivolumab的患者则为9.7%。在接受双重免疫治疗方案的患者中，有3例治疗相关的死亡，而在nivolumab单药治疗组中有2例。分别有14.6%和6.7%的患者因不良事件而中断治疗。

研究人员正在等待客观反应和总体生存结果。该研究主要作者、约翰斯·霍普金斯大学的Evan J. Lipson博士表示：“我们的结果表明，nivolumab和relatlimab的联合治疗是以前未经治疗、不可切除或转移性黑色素瘤患者的一个潜在的新型治疗选择。这是第一个验证抑制LAG-3免疫检查点作为癌症患者治疗策略的III期研究。我们的研究结果确立了LAG-3通路是继CTLA-4和PD-1之后历史上第三个免疫检查点通路，对其进行阻断具有临床效益”。

免疫疗法已经改变了晚期黑色素瘤患者的治疗前景。该研究将两种作用于不同检查点的免疫治疗药物结合起来并取得成功，这为其他检查点药物进行更多相关研究提供了支持。

3.高剂量干扰素或ipilimumab vs. pembrolizumab治疗高风险切除的黑色素瘤（摘要9501）

来自美国犹他大学医学中心亨茨曼癌症研究所的Grossmann等人在2021年ASCO大会期间公布了一项大型SWOG癌症研究网络临床试验S1404的研究结果。他们发现，与术后接受ipilimumab或大剂量干扰素的患者相比，接受了一个疗程pembrolizumab的高危黑色素瘤患者的无复发生存期更长。

研究人员还观察了患者的总生存率，发现在最后一名患者加入试验后3.5年，两组患者的总生存率没有统计学上的显著差异。然而，他们确实发现，服用pembrolizumab的患者比那些接受大剂量干扰素或ipilimumab治疗的患者有更少的严重副作用。

关于S1404研究：

该研究将1345名接受过手术切除的III期或IV期黑色素瘤成年患者随机分配到pembrolizumab治疗组或对照组。对照组的患者和医生一起决定是使用大剂量干扰素还是ipilimumab治疗，这两种药物都被美国FDA准用于治疗这些患者。

Pembrolizumab是一种PD-1抑制剂，因其相对较低的毒性和对转移性疾病的活性而被选择用于试验。其他试验也表明，与安慰剂相比，该药物具有无复发生存益处。大剂量干扰素和ipilimumab是这些患者的标准治疗方法，但它们往往伴随着严重的副作用。

结果正如研究人员所预期的那样，服用pembrolizumab的患者的毒性较低。在服用大剂量干扰素的患者中，大约72%的人有3级或更严重的不良反应。使用ipilimumab的患者此类副作用的发生率约为58%，但使用pembrolizumab的患者仅约为32%。

Grossmann博士补充说，这项试验的进一步数据将包括评估患者是否可能从治疗中获益的治疗前预测因素的研究、以及生活质量研究，以更好地了解对高危可切除黑色素瘤复发患者的影响。

总之，与以前的标准疗法相比，无复发生存优势和安全状况的改善将使pembrolizumab成为治疗高风险切除黑色素瘤患者的新标准。