NEJM:NI006抗体对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病初见曙光

2023-05-20 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海

2022年3月1日,全球领先制药公司阿斯利康(AstraZeneca)旗下专注于罕见病领域的Alexion公司与Neurimmune Therapeutics就NI006达成7亿美元合作。NI006是

2022年3月1日,全球领先制药公司阿斯利康(AstraZeneca)旗下专注于罕见病领域的Alexion公司与Neurimmune Therapeutics就NI006达成7亿美元合作。NI006是一款靶向转甲状腺素蛋白(TTR)调节剂,正处于I期临床试验阶段,用于治疗罕见病转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)。

转甲状腺素蛋白(Transthyretin,TTR)也被称为维生素A结合蛋白,是一种重要血浆蛋白组成成分,广泛分布在多种细胞、血浆和组织液中 [1]。TTR作为一种载体蛋白,主要在肝脏和脑内脉络丛中合成,分泌到血液和脑脊液中,起着运载甲状腺素(主要是T4)和视黄醇(即维生素A)分布到全身各个组织和细胞中的作用 [2]。甲状腺素对于人体生长发育以及维持机体的重要功能都具有举足轻重的意义。而维生素A的缺乏也是导致夜盲症的主要原因。由此可见,TTR对于维持人体正常功能有着重要的意义。在生理环境下,TTR是一种稳定的蛋白质。TTR分解为单体后,可导致淀粉变性病。近年来,大量研究表明TTR蛋白与感染,炎症,营养不良,淀粉样变性以及肿瘤相关,尤其是针对TTR淀粉样变性病治疗,已有多种TTR特异性药物研发批准上市。同时,越来越多的TTR靶向药物正逐步走向临床,用于神经系统疾病、内分泌与代谢疾病等等。

TTR是一种具有高度稳定性的四聚体结构蛋白,但TTR四聚体在病理情况或非正常生理状态下(如应激、炎症反应时)可发生分解,降解为单体。TTR的单体会生成种类复杂多样的淀粉样纤维,从而导致细胞内淀粉样纤维非正常生理性集聚。而细胞内的淀粉样异常沉积会造成细胞本身新陈代谢异常以至整个组织功能上的改变和紊乱,从而引发相关的疾病,比如报道较多的,遗传性转甲状腺素淀粉样变性病 。

TTR作为人类生命活动的基本物质,TTR生理功能远远不只是转运甲状腺素和视黄醇。特定位置的TTR分别具有特定的生理效应。在TTR相关疾病的研究中,研究最多的是TTR相关淀粉样变性病,如转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(Transthyretin Cardiac Amyloidosis Myocardiopathy,ATTR-CM)、转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(Transthyretin Amyloid Polyneuropathy,ATTR-PN),以及阿尔兹海默症(Alzheimer's Disease,AD)。TTR还与多种代谢疾病相关,如II型糖尿病和糖调节受损。TTR与肿瘤也有相关报道,其在不同的肿瘤细胞中的表达水平存在明显差异,可能参与促进或抑制恶性肿瘤的过程。

转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白 (ATTR) 心肌病是由错误折叠的转甲状腺素蛋白引起的进行性和致命性疾病。 尽管在减缓疾病进展方面取得了进展,但没有可用的治疗方法来耗尽心脏的 ATTR 以改善心功能障碍。 NI006是一种重组人抗ATTR抗体,开发用于吞噬免疫细胞去除ATTR。这项研究结果刚刚发表在NEJM上。

在此 1 期双盲试验中,我们随机分配(以 2:1 的比例)40 名患有野生型或变异型 ATTR 心肌病和慢性心力衰竭的患者每 4 周接受一次 NI006 或安慰剂静脉输注,持续 4 个月 . 患者被依次纳入六个接受递增剂量(范围从每公斤体重 0.3 到 60 毫克)的队列。 四次输注后,患者被纳入开放标签扩展阶段,在该阶段他们接受了八次 NI006 输注,剂量逐步增加。 评估了 NI006 的安全性和药代动力学特征,并进行了心脏成像研究。

所有入组患者均在 4 个月和 12 个月时接受连续双膦酸盐闪烁显像或心脏磁共振成像 (MRI)。 影像学研究是根据当地标准选择的,并根据标准化方案进行。 结果由不知晓试验分组情况的技术人员在中心实验室进行分析。 NI006 的影响被测量为心脏示踪剂摄取的变化(示踪剂保留在心脏与全身的比率)在平面闪烁显像上或作为左心室细胞外体积在心脏 MRI 上的变化,两者都是基于成像的替代标志物 心脏淀粉样蛋白负荷。

集中评估 NT-proBNP 和肌钙蛋白 T 水平在 4 个月和 12 个月时的变化。 此外,通过评估堪萨斯城心肌病问卷-总体总结 (KCCQ-OS) 评分、6 分钟步行距离和 超声心动图的结果,分别。 KCCQ-OS 评分范围为 0 到 100,0 到 24 分表示生活质量非常差到差,25 到 49 分表示差到一般,50 到 74 分表示一般到好,75 到 100 分表示好到极好。

结果显示,NI006 的使用与明显的药物相关严重不良事件无关。

NI006的药代动力学特征与IgG抗体一致,未检测到抗药抗体。 在至少 10 mg/kg 的剂量下,闪烁显像显示的心脏示踪剂摄取和心脏磁共振成像显示的细胞外体积(两者都是基于成像的心脏淀粉样蛋白负荷的替代标志物)在 12 个月内似乎有所减少。 N 末端前 B 型钠尿肽和肌钙蛋白 T 水平的中值似乎也有所降低。

因此,可以看出,在这项重组人抗体 NI006 治疗 ATTR 心肌病和心力衰竭患者的 1 期试验中,NI006 的使用没有出现明显的药物相关严重不良事件。

梅斯小编注:NEJM上一般很少发表1期临床试验的结果,除非临床意义重大。这项研究就符合这一特点,虽然NI006仅仅是1期临床试验,但是却展示了巨大的治疗前景,值得关注。

原始出处

Phase 1 Trial of Antibody NI006 for Depletion of Cardiac Transthyretin Amyloid,May 20, 2023
DOI: 10.1056/NEJMoa2303765

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    2023-05-21 jshbyywk2008 来自河北省

    靶向转甲状腺素蛋白(TTR)调节

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