免疫治疗带来结直肠癌治疗新曙光

2019-10-28 佚名 ioncology

目前,结直肠癌(CRC)在治疗上仍存在较大的挑战。近年来,免疫治疗正带来恶性肿瘤治疗的新“旋风”,在CRC领域也进展明显。在2019年的CSCO全国肿瘤免疫高峰论坛上,陆军军医大学第一附属医院肿瘤科主任梁后杰教授针对“结直肠癌免疫治疗进展“的讲题进行了精彩讲解。

目前,直肠癌(CRC)在治疗上仍存在较大的挑战。近年来,免疫治疗正带来恶性肿瘤治疗的新“旋风”,在CRC领域也进展明显。在2019年的CSCO全国肿瘤免疫高峰论坛上,陆军军医大学第一附属医院肿瘤科主任梁后杰教授针对“直肠癌免疫治疗进展“的讲题进行了精彩讲解。

一、CRC免疫微环境及免疫分型

对于结直肠癌而言,免疫微环境在很大程度上决定着治疗难度及患者的生存预后等。研究证实,有多种免疫微环境因素对于CRC患者的预后具有确切的影响力,例如高水平的淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、细胞毒性颗粒B的表达等因素将有利于改善CRC患者的生存。而高水平的肥大细胞、肿瘤浸润的Th17细胞及骨髓源性抑制细胞因素将给CRC患者带来不良预后。此外,微卫星不稳定(MSI)在预测CRC患者的生存率方面具有重要价值。

2015年,Michele W. L教授等根据是否出现肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和PD-L1的表达情况,将肿瘤微环境分为4种免疫分型:①Ⅰ型:PD-L1阳性,有TIL,驱动适应性免疫耐药。②Ⅱ型:PD-L1阴性,无TIL,说明出现免疫忽视。③Ⅲ型:PD-L1阳性,无TIL,说明出现内在诱导。④Ⅳ型:PD-L1阴性,有TIL,为免疫耐受。随着PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗在CRC领域的应用增加,这种基于肿瘤微环境的免疫分型对于CRC的免疫治疗具有极其关键的指导意义。例如,Ⅰ型患者对于PD-1/PD-L1抑制剂治疗的应答比例高,预后最佳。

二、CRC的免疫治疗策略

目前,CRC领域的免疫治疗主要可分为3大类,分别为:①免疫检查点抑制剂,如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA抑制剂等。②肿瘤疫苗,如GVAX及Tecemotide等。③嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)。近年来,以上三种免疫治疗均迎来了不同程度的进展。

1.免疫检查点抑制剂带来CRC治疗新曙光

近年来,免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的治疗价值开始被发现和认知,临床肿瘤杂志(JCO)和新英格兰杂志(NEJM)先后发表研究表明,抗PD-1抗体在CRC中具有确切的治疗作用。基于临床研究的良好结果,2017年美国FDA已批准pembrolizumab用于治疗微卫星高度不稳定型(MSI-H)/DNA错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者。

①. MSI-H或dMMR的结直肠癌患者

在免疫检查点抑制剂单药治疗CRC方面,Checkmate142研究中的队列1(n=74)采用nivolumab后线、单药治疗mCRC患者(MSI-H或dMMR)。结果显示:中位PFS(mPFS)达14.3个月,12个月PFS达50%,12个月OS达73%。此外,KEYNOTE-016和KEYNOTE-164研究均涉及pembrolizumab后线、单药治疗dMMR的mCRC,目前正在入组及研究中,结果尚未公布。在联合治疗方面,Checkmate142研究队列3均采用nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗一线CRC患者,结果显示:12个月PFS和OS率分别为77%和83%,对于BRAF突变的患者,ORR和DCR也高达71%和88%,这表明免疫联合方案在CRC一线治疗中具有显着优势。基于此,2018年NCCN指南V3推荐:对于不适合高强度治疗的mCRC患者,一线治疗可采用nivolumab或pembrolizumab联合ipilimumab(但仅限于MSI-H/dMMR)。

②. MSS或pMMR的结直肠癌患者

在MSS或pMMR结直肠癌患者中,免疫检查点抑制剂的研究方向在于联合治疗,MODUL研究旨在分析PD-1抑制剂atezolizumab与抗血管生成药物的联合方案在mCRC患者中的疗效。IMblaze370为一项随机、开放标签的多中心III期研究,旨在探讨PD-1抑制剂atezolizumab与MEK抑制剂cobimetinib的联合方案在mCRC中的疗效。此外,2018年ASCO GI会议上的一项研究(摘要:481),采用durvalumab联合tremelimumab双免疫联合方案来后线治疗mCRC患者,亦取得较好疗效。

2.肿瘤疫苗在CRC领域开始起步

在CRC领域中,肿瘤疫苗的当前研究中心在于晚期CRC治疗、CRC的术后辅助两大方面。一项单臂、开放标签的Ⅱ研究,探讨了pembrolizumab+环磷酰胺+GVAX(肿瘤疫苗)用于既往至少接受2线治疗失败的转移性pMMR CRC患者的治疗。在另一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅱ期研究中,对R0/R1肝转移结直肠癌术后患者采用tecemotide(肿瘤疫苗)进行辅助治疗。此外,目前有多项研究正在研究肿瘤疫苗在CRC治疗中的价值,我们期待结果的公布。

3.CAR-T在mCRC治疗中具有前景,但挑战严峻

近年来, CAR-T在mCRC中开始显现潜力与价值,已有Ⅰ期研究探讨CAR-T在mCRC中的疗效,取得了一定的成果。但总体上,CAR-T在实体瘤中也存在较大的挑战,例如缺乏实体瘤特异性的表面抗原、CAR-T难以浸润至肿瘤内部、CAR-T易耗竭,不能持续杀伤、CAR-T的安全性也有待改善。

总结

目前只有nivolumab和pembrolizumab在美国获批用于治疗结直肠癌,同时PD1抗体治疗已经被东西方结直肠癌指南推荐用于临床实践。对于MSI-H肿瘤,多种单药或免疫联合治疗策略在临床研究中均取得了较好的疗效,而对于MSS肿瘤的免疫治疗还有待更多的探索。在结直肠癌免疫治疗的未来,应考虑更多形式的联合,例如:联合双特异性抗体、疫苗、溶瘤病毒等,并寻找更多的生物学标志物,以筛选更多可适用和获益人群。



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