免疫治疗带来结直肠癌治疗新曙光
2019-10-28 佚名 ioncology
目前，结直肠癌（CRC）在治疗上仍存在较大的挑战。近年来，免疫治疗正带来恶性肿瘤治疗的新“旋风”，在CRC领域也进展明显。在2019年的CSCO全国肿瘤免疫高峰论坛上，陆军军医大学第一附属医院肿瘤科主任梁后杰教授针对“结直肠癌免疫治疗进展“的讲题进行了精彩讲解。
目前，结直肠癌（CRC）在治疗上仍存在较大的挑战。近年来，免疫治疗正带来恶性肿瘤治疗的新“旋风”，在CRC领域也进展明显。在2019年的CSCO全国肿瘤免疫高峰论坛上，陆军军医大学第一附属医院肿瘤科主任梁后杰教授针对“结直肠癌免疫治疗进展“的讲题进行了精彩讲解。
一、CRC免疫微环境及免疫分型
对于结直肠癌而言，免疫微环境在很大程度上决定着治疗难度及患者的生存预后等。研究证实，有多种免疫微环境因素对于CRC患者的预后具有确切的影响力，例如高水平的淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、细胞毒性颗粒B的表达等因素将有利于改善CRC患者的生存。而高水平的肥大细胞、肿瘤浸润的Th17细胞及骨髓源性抑制细胞因素将给CRC患者带来不良预后。此外，微卫星不稳定（MSI）在预测CRC患者的生存率方面具有重要价值。
2015年，Michele W. L教授等根据是否出现肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）和PD-L1的表达情况，将肿瘤微环境分为4种免疫分型：①Ⅰ型：PD-L1阳性，有TIL，驱动适应性免疫耐药。②Ⅱ型：PD-L1阴性，无TIL，说明出现免疫忽视。③Ⅲ型：PD-L1阳性，无TIL，说明出现内在诱导。④Ⅳ型：PD-L1阴性，有TIL，为免疫耐受。随着PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗在CRC领域的应用增加，这种基于肿瘤微环境的免疫分型对于CRC的免疫治疗具有极其关键的指导意义。例如，Ⅰ型患者对于PD-1/PD-L1抑制剂治疗的应答比例高，预后最佳。
二、CRC的免疫治疗策略
目前，CRC领域的免疫治疗主要可分为3大类，分别为：①免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA抑制剂等。②肿瘤疫苗，如GVAX及Tecemotide等。③嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。近年来，以上三种免疫治疗均迎来了不同程度的进展。
1.免疫检查点抑制剂带来CRC治疗新曙光
近年来，免疫检查点抑制剂在结直肠癌中的治疗价值开始被发现和认知，临床肿瘤杂志（JCO）和新英格兰杂志（NEJM）先后发表研究表明，抗PD-1抗体在CRC中具有确切的治疗作用。基于临床研究的良好结果，2017年美国FDA已批准pembrolizumab用于治疗微卫星高度不稳定型（MSI-H）/DNA错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。
①. MSI-H或dMMR的结直肠癌患者
在免疫检查点抑制剂单药治疗CRC方面，Checkmate142研究中的队列1（n=74）采用nivolumab后线、单药治疗mCRC患者（MSI-H或dMMR）。结果显示：中位PFS（mPFS）达14.3个月，12个月PFS达50%，12个月OS达73%。此外，KEYNOTE-016和KEYNOTE-164研究均涉及pembrolizumab后线、单药治疗dMMR的mCRC，目前正在入组及研究中，结果尚未公布。在联合治疗方面，Checkmate142研究队列3均采用nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗一线CRC患者，结果显示：12个月PFS和OS率分别为77%和83%，对于BRAF突变的患者，ORR和DCR也高达71%和88%，这表明免疫联合方案在CRC一线治疗中具有显着优势。基于此，2018年NCCN指南V3推荐：对于不适合高强度治疗的mCRC患者，一线治疗可采用nivolumab或pembrolizumab联合ipilimumab（但仅限于MSI-H/dMMR）。
②. MSS或pMMR的结直肠癌患者
在MSS或pMMR结直肠癌患者中，免疫检查点抑制剂的研究方向在于联合治疗，MODUL研究旨在分析PD-1抑制剂atezolizumab与抗血管生成药物的联合方案在mCRC患者中的疗效。IMblaze370为一项随机、开放标签的多中心III期研究，旨在探讨PD-1抑制剂atezolizumab与MEK抑制剂cobimetinib的联合方案在mCRC中的疗效。此外，2018年ASCO GI会议上的一项研究（摘要：481），采用durvalumab联合tremelimumab双免疫联合方案来后线治疗mCRC患者，亦取得较好疗效。
2.肿瘤疫苗在CRC领域开始起步
在CRC领域中，肿瘤疫苗的当前研究中心在于晚期CRC治疗、CRC的术后辅助两大方面。一项单臂、开放标签的Ⅱ研究，探讨了pembrolizumab+环磷酰胺+GVAX（肿瘤疫苗）用于既往至少接受2线治疗失败的转移性pMMR CRC患者的治疗。在另一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅱ期研究中，对R0/R1肝转移结直肠癌术后患者采用tecemotide（肿瘤疫苗）进行辅助治疗。此外，目前有多项研究正在研究肿瘤疫苗在CRC治疗中的价值，我们期待结果的公布。
3.CAR-T在mCRC治疗中具有前景，但挑战严峻
近年来， CAR-T在mCRC中开始显现潜力与价值，已有Ⅰ期研究探讨CAR-T在mCRC中的疗效，取得了一定的成果。但总体上，CAR-T在实体瘤中也存在较大的挑战，例如缺乏实体瘤特异性的表面抗原、CAR-T难以浸润至肿瘤内部、CAR-T易耗竭，不能持续杀伤、CAR-T的安全性也有待改善。
总结
目前只有nivolumab和pembrolizumab在美国获批用于治疗结直肠癌，同时PD1抗体治疗已经被东西方结直肠癌指南推荐用于临床实践。对于MSI-H肿瘤，多种单药或免疫联合治疗策略在临床研究中均取得了较好的疗效，而对于MSS肿瘤的免疫治疗还有待更多的探索。在结直肠癌免疫治疗的未来，应考虑更多形式的联合，例如：联合双特异性抗体、疫苗、溶瘤病毒等，并寻找更多的生物学标志物，以筛选更多可适用和获益人群。
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