Circ Res：江南大学马鑫团队研究表明内皮细胞TRPC1缺失诱导主动脉收缩过度和高血压！

肥胖相关心血管疾病的日益流行要求更好地理解不同细胞类型对血管功能的贡献，以开发新的治疗策略。先前的研究已经确立了TRPC1(瞬时受体电位通道规范家族成员1)在血管中的基础作用。然而，它在不同细胞类型中的功能作用却知之甚少。

2025年2月6日，江南大学马鑫团队在Circulation Research在线发表题为“Loss of Endothelial TRPC1 Induces Aortic Hypercontractility and Hypertension”的研究论文，该研究表明内皮细胞TRPC1缺失诱导主动脉收缩过度和高血压。

研究结果表明，内皮TRPC1的缺失降低了小鼠主动脉内皮依赖性舒张和过度内皮依赖性收缩。正如预期的那样，内皮TRPC1的缺失使血压升高，并降低了乙酰胆碱诱导的主动脉细胞内Ca²⁺浓度升高。在内皮特异性TRPC1缺陷的小鼠动脉中，mRNA表达谱显示c-Fos上调。阻断c-Fos拯救了内皮TRPC1缺陷小鼠主动脉中受损的血管舒缩张力。内皮TRPC1调节的一氧化氮/内皮素-1的产生参与了血管c-Fos的表达。此外，内皮TRPC1的敲入改善了肥胖小鼠增强的内皮依赖性收缩和高血压，这与减轻内皮内皮素-1/c-Fos产生和平滑肌收缩有关。该研究结果确定内皮TRPC1是一种以前不清楚的生理性和病理性肥胖状态下血管变化和血压的调节剂，它与一氧化氮/内皮素-1/c-Fos信号有关。

肥胖是高血压的最强预测因素之一，它会影响血管内皮细胞(ECs)、血管、血管周围脂肪组织和血管代谢的功能。针对肥胖个体的更好的抗高血压药物需要更清楚地了解在生理和病理肥胖状态下调节血管功能的机制。由于其独特的定位，内皮细胞在血管功能和血压中起着重要作用。内皮细胞是与流动血液接触的细胞类型；因此，它们直接感知血液中的促炎因子，以及剪切应力和代谢物水平的变化。除了它们的代谢作用，内皮细胞还通过依赖于胞质Ca²⁺水平的内皮依赖性舒张和收缩显著影响血管舒缩张力。这样，ECs对血管张力和血压有很大的影响。

瞬时受体电位通道超家族中的离子通道在对温度、味觉和机械刺激的感觉反应中起着至关重要的作用。TRPC1(瞬时受体电位通道典型家族成员1)是一种Ca²⁺渗透性、非选择性阳离子通道，广泛表达于哺乳动物组织，包括脑、肝、肾和心脏。有证据表明TRPC1通道在血管疾病中发挥作用，并且在血管的适应性损伤反应中上调。然而，几项研究报告了其在血管功能中有争议的作用。TRPC1作为血管舒张的负调节因子，TRPC1的敲除可降低血压。然而，另一项研究表明，TRPC1可减弱血管收缩，而TRPC1的敲除可增加去氧肾上腺素诱导的收缩。TRPC1与大电导钙激活钾通道结合，在血管平滑肌细胞(VSMCs)中形成复合物，这有助于减少膜去极化，防止这些细胞在收缩刺激下过度收缩。然而，内皮TRPC1缺失导致的血管改变以及内皮TRPC1作为肥胖相关血管功能障碍治疗靶点的潜力仍不清楚。

内皮TRPC1调节血管功能的示意图（图源自Circulation Research）

鉴于内皮细胞在血管功能中的中心作用，研究人员设计了实验来研究内皮细胞TRPC1在这一过程中的参与。建立了内皮特异性TRPC1缺陷和敲入小鼠，发现内皮TRPC1对血管舒缩张力和血压有很大影响。此外，研究发现AP-1(激活蛋白1)转录因子c-Fos参与了内皮TRPC1相关的血管功能。更重要的是，EC特异性敲入TRPC1改善了肥胖诱导的高血压。这些结果表明TRPC1在内皮细胞的血管功能和血压调节中起重要作用。这些发现证明了在病理性肥胖条件下通过靶向内皮TRPC1改善了血管功能。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325574#tab-contributors