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EMBO Molecular Medicine：我国学者揭示腺嘌呤碱基编辑实现DFNA2小鼠模型听觉功能的长期恢复

2026-07-07 熊佳仪 MedSci原创 发表于上海

AAV基因治疗碱基编辑遗传性耳聋KCNQ4
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该研究首次证明精准的碱基编辑突变校正策略可在DFNA2模型中实现长达32周以上的持续性听觉功能恢复，且明确了剂量-疗效-安全性之间的复杂平衡关系，为KCNQ4相关耳聋的临床转化奠定了重要基础。

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策 遗传性耳聋是最常见的遗传性感觉系统疾病，目前尚无获批的药物治疗方案。KCNQ4基因的致病性变异约占常染色体显性非综合征型耳聋（DFNA2）病例的9.5%。既往采用CRISPR核酸酶破坏突变等位基因的策略虽能在一定程度上缓解显性负效应，但因无法恢复正常的双等位基因表达，听觉恢复的幅度和持久性均十分有限。为此，研究团队构建了携带人源KCNQ4 c.961G>A（p.G321S）突变对应的小鼠Kcnq4 c.964G>A（p.G322S）敲入模型，该模型在4周龄时即出现中低频听力显著受损，至16周龄进展为全频率段重度耳聋，并伴随外毛细胞进行性丢失。 研究采用腺嘌呤碱基编辑器ABE8e，通过双AAV载体（AAV-ie血清型）递送以实现精准的A>G校正。鉴于AAV载体的约4.7 kb包装限制，研究者采用内含肽介导的蛋白反式剪接策略，将ABE8e拆分为N端和C端两部分分别包装。体外筛选显示，sgRNA1联合ABE8e的编辑效率最高，达47.4%，拆分后效率约为37.4%。在新生P2-P3小鼠中经后半规管注射递送后，高剂量组（

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    2026-07-07 梅斯管理员 来自上海

    #AAV基因治疗# #碱基编辑# #遗传性耳聋# #KCNQ4#

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