最全整理!免疫检查点抑制剂血液学毒性5大不良反应及处理,建议收藏!

2023-05-12 网络 网络 发表于上海

免疫检查点抑制剂(ICIs)是一类重建 T 淋巴细胞免疫识别和杀伤功能的抗肿瘤疗法,已被广泛用于实体肿瘤和血液肿瘤中。

免疫检查点抑制剂(ICIs)是一类重建 T 淋巴细胞免疫识别和杀伤功能的抗肿瘤疗法,已被广泛用于实体肿瘤和血液肿瘤中。

 

但ICIs相关毒性的出现导致了肿瘤患者非预期死亡率增加,降低了患者的生存时间,因此也带来了新的临床问题和新的挑战。

 

临床上,由于ICIs独特的作用机制导致不良反应事件发生,称为免疫相关不良事件(irAEs),机制并不完全清楚。

 

irAEs的临床范围很广,以脏器表现为主导,几乎每个器官系统都可能受到影响,最主要的毒性集中在与免疫相关的器官上,如肠道、皮肤、甲状腺和肝脏,肝脏是免疫细胞蛋白的生产地容易受到攻击。

 

血液学irAEs  

血液学 irAEs占所有irAEs 的0.6%~3.6%,虽然罕见,但有些血液学irAEs严重甚至致命。

 

血液学irAEs主要表现为一系或多系血细胞减少,如免疫性血小板减少、再生障碍性贫血等,也可表现为血细胞增多,还可表现为噬血细胞综合征、细胞因子释放综合征等。

 

贫血

irAEs 贫血主要包括自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、AA、纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。

 

其中,AIHA患者主要见于黑色素瘤(41% )和非小细胞肺癌NSCLC,26%),可能与ICIs最早获批这两种癌种有关。确诊指标主要包括红细胞计数、间接胆红素、LDH升高及 Coombs试验阳性,但需排除其他病因如MDS、肿瘤骨髓侵犯等。

 

ASCO指南认为, ICIs治疗期间出现Hb<100g/L时即可启动糖皮质激素治疗, 对于合并心脑血管疾病的患者,建议输血维持 Hb≥70g/L。过早停用糖皮质激素可导致 AIHA复发,再次应用仍有效。3级及以上AIHA尚可联合静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。

 

ICIs相关AA和PRCA发病率较低,好发于首次ICIs 用药后10周左右;贫血从2-4 级不等,临床表现为各系血细胞减少的症状,如贫血、感染、出血等。注意:细小病毒 B19感染为PRCA常见病因之一,需排除。

 

对于1级AA患者,建议暂停ICIs,适当给予造血刺激因子进行支持治疗;对于2级患者,在细胞因子、输血支持治疗基础上,联合泼尼松治疗。

 

血小板减少症

患者可出现不同程度皮肤、黏膜出血,严重者可出现自发性内脏出血,甚至危及生命。除了要排除ITP,由于肿瘤患者本身因化疗等出现血小板减少较常见,因此需排查其他病因(如感染、肿瘤进展或其他药物相关)。

 

化疗药物相关血小板减少一般在结束治疗 7-10天出现,2周左右恢复,时间上与 irAEs 不同,血液学 irAEs中位发作时间出现在ICIs使用后的前10周内。

 

ICIs治疗中,血小板计数较基线数值下降50% ,应警惕ITP 发生。一旦发生,对于血小板减少合并出血事件或血小板计数 <10000/μl 的患者,应输注血小板,积极控制出血以降低严重出血风险。

 

大部分轻中度血小板减少患者停用ICIs后可自行恢复。IVIG可应用于重度血小板减少或出血患者的紧急治疗。一线治疗失败的患者,可考虑利妥昔单抗、TPO或TPO-RA(如艾曲波帕) 等二线治疗药物。

 

中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少症发生的中位时间为用药后1-2 个月,均为3-4级减少,以抗CTLA-4 单抗治疗为多,基础疾病主要为黑色素瘤、NSCLC和前列腺癌等。

 

对于此类患者,均应停用ICIs,同时给予糖皮质激素和粒细胞集落刺激因子(G-CSF),粒细胞约在治疗 2 周左右恢复正常。

 

粒细胞减少患者易出现各种感染,发热患者应尽早留取病原学标本,并经验性使用抗感染治疗。

 

嗜酸性粒细胞(EOS) 增多

研究数据显示,EOS升高的中位时间为用药后3个月,主要以NSCLC和黑色素瘤多见,男性更常见,通常无相关临床症状。

 

对于轻度EOS增多且不伴有临床症状的,可定期复查,无需特殊干预。 对于中/重度EOS增多或已出现靶器官损伤患者,应积极使用足量糖皮质激素治疗。

 

噬血细胞综合征(HLH)

HLH是一组免疫异常导致过度炎症反应的临床综合征。该病进展快,临床表现缺乏特异性。研究表明,ICIs相关HLH可能与ICIs异常激活T淋巴细胞有关。

 

数据显示,HLH的中位发病时间为首剂ICIs用药26天,死亡率高达23%!

 

HLH治疗仍以大剂量糖皮质激素为主。对于初始治疗效果不佳的患者,可考虑生物制剂如英夫利昔单抗、托珠单抗、ATG或JAK通路抑制剂(如芦可替尼)等。

 

总之,整体治疗原则如下:

  • 1级可继续ICIs用药,监测病情变化;

  • 2级暂停ICIs,应用中等剂量糖皮质激素治疗;

  • 3级建议患者入院,停用 ICIs,应用足量糖皮质激素治疗;

  • 4级建议入院治疗,必要时在ICU抢救,同时永久停用ICIs,尽早开始大剂量糖皮质激素治疗。

 

是否恢复ICIs?

那么,irAEs控制后是否需要恢复ICIs的使用呢?

 

对于此,目前仍存争议。一般建议基于irAEs的级别判定。

 

  • 发生 2级irAEs的患者,可待不良反应缓解至 1 级后,再次尝试ICIs;

  • 对于 3 级irAEs,一般建议停用ICIs,基于患者的风险/ 受益比评估是否再次尝试ICIs治疗;

  • 对于 3 级 irAEs,一般建议停用ICIs,基于患者的风险/ 受益比评估是否再次尝试ICIs治疗;

  • 此外,更重要的是根据患者疗效和irAEs是否控制进行个体化决策。

 

参考资料:

1.王俊.《免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识解读[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(11):985-988.

2.金相红,张炎,庄俊玲.免疫检查点抑制剂相关血液学毒性的诊治进展[J].临床内科杂志,2023,40(02):73-78.

 

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