盘点2024｜汪磊教授：泌尿肿瘤新进展

近年来抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADC）在恶性肿瘤的治疗中可谓大放异彩。ADC是由靶向肿瘤细胞表面特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成。

维恩妥尤单抗（Enfortumab Vedotin, EV, Astellas）是一种靶向Nectin-4蛋白的抗体偶联药物，该蛋白在尿路上皮癌中高度表达，EV的有效载荷是一种具有高细胞毒性的微管抑制剂单甲基奥瑞他汀（Monomethyl auristatin E, MMAE）。EV与PD-1免疫药物帕博利珠单抗（Pembrolizumab，P）联合使用时，相较于含铂化疗，可显著提高局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的总生存期。

既往EV-301研究结果表明，相较于对照组（后线化疗），后线使用EV在无进展生存期（PFS，5.6 vs 3.7月）和总生存期（OS，12.9 vs 9月）方面均有显著优势，这提示对于那些已经接受过PD-1或PD-L1抑制剂以及含铂化疗的晚期尿路上皮癌患者，EV是一种新的可靠选择。

随后，EV-302研究将EV+P推向晚期尿路上皮癌的一线治疗，研究结果于2024年发表于《新英格兰医学杂志》，与对照组（标准含铂化疗）相比，EV+P组mOS延长15.4个月（31.5m vs 16.1m， HR=0.47），mPFS延长6.2个月（12.5m vs 6.3m，HR=0.45）。值得一提的是，该组病灶消失率（CR）高达29.1%，客观缓解率（ORR）则为67.7%。此外，研究纳入的上尿路尿路上皮癌（UTUC）患者超过30%。2024年12月ESMO Asia大会发布的泛亚洲人群亚组分析（共166例患者）显示，EV+P这一组合可达到72.2%的客观缓解率，其中38.9%的完全缓解率让人眼前一亮。

EV-103研究则是一项正在进行的1b/2期、多队列研究。今年尤为令人瞩目的是EV-103队列A的更新结果，该队列纳入了45例无法耐受顺铂化疗的晚期尿路上皮癌患者。2024年ESMO年会公布了EV-103五年随访数据，结果显示一线使用EV+P方案的患者mOS高达26.1个月，中位的缓解持续时间DOR高达22.1个月。患者后期生存曲线显著拉长，至5年随访结束时患者生存率仍超过40%（达41.5%），这一结果远远超过了EORTC 30986研究中二线化疗带来的生存获益（含卡铂方案，OS 8.1-9.3个月），这也引发了业内的一种广泛讨论：are we curing bladder cancer？我们是否看到了治愈膀胱癌的希望?

在早先公布结果的队列H中，共纳入了22名接受术前新辅助的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，这些患者无法耐受顺铂新辅助化疗，研究给予了EV单药新辅助。22名入组患者中，68.2%的患者为cT2期，27.3%为cT3期，4.5%为cT4期，68.2%的患者为尿路上皮癌，31.8%为混合组织学类型。研究结果显示有8名患者（36.4%）达到了病理完全缓解，即在手术前检查时癌症已无法检测到。所有术前接受该药治疗的患者，均顺利实现膀胱手术，所有患者均未发生手术延迟。这一研究展示了EV在MIBC术前新辅助中应用的潜力，让我们更加期待未来EV-303/304研究的数据披露。

在mCRPC阶段的药物中，放射配体疗法（Radioligand Therapy, RLT）已成为令人瞩目的热点，该疗法使用的药物被称为核素偶联药物，与近年来大热的ADC药物类似，它的基本结构也是由“配体-连接子-载荷”三大件组成，不同的是，它的载荷是放射性同位素。

镥[177Lu]特昔维匹肽（177Lu-PSMA-617, Pluvicto, Novartis）是前列腺癌RLT疗法中具有开创意义的药物，它将靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的多肽与发射β射线的放射性同位素177Lu相结合，为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者带来了新的选择。

关键Ⅲ期临床试验VISION结果显示：与标准治疗SoC相比，Pluvicto+SoC可显著延长影像学无进展生存期（rPFS, 8.7 vs 3.4个月）和总生存期（OS, 15.3 vs 11.3月）。这使得177Lu-PSMA-617被FDA批准用于后线治疗mCRPC患者，这些患者既往接受过雄激素受体通路抑制剂和紫杉烷类化疗且PSMA表达阳性。

考虑到VISION研究的积极结果，是否可以让177Lu-PSMA-617的使用进一步提前呢？2024年PSMAfore研究的结果给我们揭晓了答案。该研究荣获SNMMI（核医学与分子影像学会）2024年度最佳摘要，同年发表于《柳叶刀》杂志。

PSMAfore是一项在未接受过化疗的mCRPC成年男性患者中比较177Lu-PSMA-617与换用另一种雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗的国际、前瞻性、开放性、随机、Ⅲ期研究，177Lu-PSMA应用节点提前至mCRPC早期。PSMAfore共纳入468例未经紫杉烷类化疗的PSMA阳性mCRPC患者，1:1随机分为177Lu-PSMA-617组和ARPI 转换组（更换为另一种ARPI），研究组间特征相似，177Lu-PSMA-617组的中位周期数为6。结果显示177Lu-PSMA-617治疗显著延长了影像学无进展生存期(rPFS：11.6m vs 5.6m，HR 0.49，95%CI：0.39-0.61), 且安全性更好。此外，ARPI转换治疗组中有134名（57%）接受了177Lu-PSMA-617交叉治疗。结果提示，对于既往ARPI治疗出现进展的mCRPC患者，177Lu-PSMA-617是一种有效的治疗选择。

PSMAfore研究的结果将放射性配体治疗推前至mCRPC早期（化疗前），但治疗时机的的前移探索还在继续：ENZA-P研究，一项在mCRPC一线治疗中对比恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617治疗和恩扎卢胺单药治疗的II期临床试验，已经在中位无前列腺特异性抗原进展时间（PSA-PFS）方面看到了联合组的显著优势；UpFrontPSMA研究，则是一项在激素敏感阶段（mHSPC）对比177Lu-PSMA-617续贯多西他赛和多西他赛的Ⅱ期临床试验，其研究结果提示联合治疗组显著改善患者48周时PSA不可检测率，且延长了中位PSA-PFS和中位无去势抵抗生存期。这两项II期研究的结果均于2024年发表在了《柳叶刀-肿瘤》杂志。

靶向联合免疫治疗已成为中、高危晚期肾细胞癌（RCC）的一线标准治疗，在这一大背景下，国产药物也不断突破，取得了亮眼的成绩。

2024年4月，国产抗PD-1药物特瑞普利单抗联合阿西替尼获批中高危不可切除/转移性肾细胞癌患者的一线适应症，其获批的关键性研究RENOTORCH是由北京大学肿瘤医院郭军和盛锡楠教授等牵头，研究结果发表于2024年《Annals of Oncology》杂志。RENOTORCH研究是一项全国多中心、随机、开放、阳性药对照的Ⅲ期临床研究，入组了421例中高危不可切除或转移性RCC患者，以1:1随机分配至特瑞普利单抗联合阿昔替尼组（n=210）或舒尼替尼组（n=211）。与舒尼替尼单药组相比，特瑞普利靶免联合组在无进展生存（PFS: 18.0 vs. 9.8月, HR=0.65, p=0.003）和客观缓解率（ORR: 56.7% vs. 30.8%, p＜0.01）方面均显著占优。

2024年ESMO年会上，北肿盛锡楠教授团队带来了另一项双国产创新药组合的ETER100研究结果，展示了贝莫苏拜单抗（国产PD-L1抗体）联合安罗替尼（国产）方案的良好疗效。

这一随机、开放、阳性药物平行对照、多中心Ⅲ期临床研究共纳入531例晚期RCC患者，对照组为舒尼替尼单药治疗。中期分析结果显示，联合治疗组在无进展生存期（PFS: 18.96 vs 9.76月, HR=0.53, p＜0.0001）和客观缓解率（ORR: 71.6% vs 25.1%, p＜0.0001）方面均显著优于对照组。

除了晚期一线外，靶免方案在局晚RCC的术前新辅助领域也不断涌现出新的证据。2024 ESMO大会公布了301张旭院士牵头的Ⅱ期NEOTAX研究结果。研究入组伴Ⅱ-Ⅳ期下腔静脉癌栓、伴或不伴有淋巴结和远处转移的RCC患者，这些患者均计划接受手术，术前行特瑞普利联合阿昔替尼治疗4周期，主要终点是下腔静脉癌栓的降级率。共入组29例患者，其中25例纳入分析，中位年龄58岁，接受治疗12周后，24例（96.0%）出现癌栓高度降低，中位降低2.3cm，11例（44.0%）实现癌栓降级。最终21例患者顺利完成了手术，其中13例患者的手术策略因癌栓高度的降低而得到了调整，手术决策改变比为61.9%（13/21）。结果表明，对于Ⅱ级以上的RCC伴癌栓患者，术前靶免新辅助可作为一种降低癌栓高度、优化手术条件的有效策略。