医学界沸腾！逍遥散“肠脑双修”抗抑郁机制首曝光：多组学证实重塑菌群、修复髓鞘、逆转绝望行为

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抑郁症已上升为全球疾病负担的第二大原因，传统单胺类抗抑郁药对约三分之一患者疗效不足，且伴随显著副作用。近十年，"肠-脑轴"概念的兴起让医学界重新审视情志病的发病机制：肠道菌群通过其代谢产物调控外周及中枢免疫、内分泌和神经信号，最终影响情绪与认知。

经典复方逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，具有疏肝解郁、健脾和营之效，临床随机对照试验已证实其可显著改善轻中度抑郁，但其作用靶点与分子机制一直缺乏系统阐释。

暨南大学与北中医联合团队利用慢性束缚应激（CRS）抑郁小鼠模型，整合16S rRNA测序、代谢组学、空间质谱成像（AFADESI-MSI）及9.4 T扩散张量成像（DTI），首次从"菌群-代谢-脑微结构"闭环角度，揭示了逍遥散抗抑郁的多维调控网络，为中医药现代化提供了可验证、可复制的范式。

 图1 论文首图

逍遥散对慢性束缚应激（CRS）模型小鼠体重、糖水偏好率和行为的影响

实验采用8周龄雄性C57BL/6小鼠，每日束缚6 h连续21 d建立CRS模型，逍遥散组按0.658 g·kg⁻¹灌胃，阳性对照组给予氟西汀20 mg·kg⁻¹。基线各组体重无差异，第21 d模型组体重降低16.4%，糖水偏好率下降约30%，提示快感缺失。逍遥散干预7 d即可阻止体重下滑，21 d时体重已恢复至正常水平的97.2%，糖水偏好率回升24.6%，疗效与氟西汀相当，且起效更早。这一结果在重复测量方差分析中呈显著交互效应（F=18.3，P<0.001），证实逍遥散能迅速改善CRS所致能量摄取及奖赏回路功能障碍。

行为绝望和焦虑样表型是CRS模型的核心指征。尾悬实验显示，模型组不动时间较空白组延长42%，逍遥散缩短28%（P<0.05）。开放场实验中，模型组5 min总路程减少34%，中央区停留时间降低46%，逍遥散完全逆转上述改变，并增加中央区进入次数。高架十字迷宫进一步验证：逍遥散使开臂进入次数提高52%，开臂停留时间延长1.7倍，运动轨迹由边缘化转为探索中央，提示其兼具抗抑郁与抗焦虑双重效应。值得注意的是，逍遥散对自主活动无兴奋或抑制作用，排除了假阳性可能。

图2 逍遥散对慢性束缚应激（CRS）模型小鼠体重、糖水偏好率和行为的影响

逍遥散对CRS模型小鼠肠道菌群的影响

16S rRNA测序共获得1581个OTU。α多样性分析提示CRS显著降低Chao1指数与Shannon指数，表明菌群丰富度与均匀度受损；逍遥散可分别回升41%和22%。β多样性PCoA显示三组菌群结构明显分离，说明逍遥散重塑了整体生态。在属水平，CRS增加条件致病菌Desulfovibrio、Erysipelatoclostridium、Parasutterella的相对丰度，降低有益丁酸产生菌Dubosiella、Akkermansia及Alloprevotella；逍遥散显著抑制前类群、促进后类群，其中Akkermansia升幅达3.8倍。LEfSe分析发现，逍遥散特征菌群为Dubosiella和Akkermansia，而Parasutterella是CRS模型的生物标志，提示其可能通过"以菌制菌"恢复微生态平衡。

图3 逍遥散对CRS模型小鼠肠道菌群的影响

逍遥散对CRS模型小鼠肠道菌群代谢产物的影响

结肠内容物非靶代谢组检测出2885种代谢物。OPLS-DA显示模型组与空白组、逍遥散组与模型组均明显分离。与空白组相比，CRS上调155种、下调349种代谢物；逍遥散干预后131种回升、212种回落。KEGG富集发现，CRS显著扰动甘油磷脂代谢、亚油酸代谢和花生四烯酸代谢，而逍遥散主要回调色氨酸代谢与卟啉代谢。菌群-代谢关联分析表明，Parasutterella丰度与色氨酸代谢产物吲哚-3-乳酸呈强负相关（r=-0.67），逍遥散降低Parasutterella，从而升高吲哚-3-乳酸，为肠源信号分子进入体循环并穿越血脑屏障提供了底物。

图4 逍遥散对CRS模型小鼠肠道菌群代谢产物的影响

逍遥散调节脑内代谢物

AFADESI-MSI空间分辨率为50 μm，可在同一张脑片上同时定位435种差异代谢物。整体OPLS-DA表明，逍遥散使CRS导致的代谢偏移回到空白象限。脑区特异性分析显示，海马、前额叶皮层、杏仁核是差异代谢物聚集的热点。逍遥散显著上调海马中5-羟基-L-色氨酸、磷脂酰乙醇胺（PE 18:0/22:6）和腺苷，下调皮层中喹啉酸和谷氨酸，提示其通过"脑区-代谢物"精准匹配，纠正CRS所致神经可塑性损害与兴奋-抑制失衡。

图5 逍遥散调节脑内代谢物

逍遥散对脑脂质的影响

脂质占脑干重50%，是髓鞘形成、膜信号及能量储备的基础。研究聚焦磷脂酸（PA）、磷脂酰胆碱（PC）、溶血PC（LysoPC）、PE及鞘磷脂（SM），发现其空间分布高度特异：PA与PE富集于皮层-杏仁核，PC与LysoPC富集于海马-丘脑，SM富集于海马-丘脑-下丘脑。CRS导致上述脂质普遍下降20%-40%，逍遥散可完全恢复其丰度。其中PE（18:0/22:6）为线粒体膜关键组分，其含量与ATP生成效率正相关；SM（d18:0/18:4）参与轴突生长信号，与DTI指标高度耦合。逍遥散通过增加多不饱和脂肪酸-磷脂库，为膜重塑及突触蛋白锚定提供了原料。

图6 逍遥散对脑脂质的影响

逍遥散对神经递质和能量代谢物的影响

乙酰胆碱（ACh）主要分布于海马-丘脑，CRS使其含量降低38%，逍遥散回升45%，提示改善学习记忆情绪环路。5-HT合成通路中，5-羟基-L-色氨酸为限速前体，CRS导致其在皮层-杏仁核下降32%，逍遥散上调41%；而其下游代谢物犬尿酸具有神经毒性，CRS升高28%，逍遥散抑制22%。谷氨酸-谷氨酰胺循环方面，CRS使海马谷氨酸升高26%、GABA降低30%，逍遥散分别回调21%和升高35%，有效抑制兴奋毒性并增强抑制性张力。多重神经递质的协同调节，构成了逍遥散快速抗抑郁的化学基础。

腺苷是ATP降解终产物，可经A1R/A2AR抑制神经元过度兴奋并促进能量保存。CRS导致海马-丘脑腺苷下降36%，逍遥散使其回升48%，与行为学改善相关系数r=0.71。进一步检测ATP、ADP及cAMP发现，逍遥散提高ATP/ADP比值，提示其通过"腺苷-能量"偶联机制，减轻慢性应激导致的线粒体负荷，为神经元提供稳态能量缓冲。

图7 逍遥散对神经递质和能量代谢物的影响

逍遥散对脑扩散特性的影响

DTI显示，CRS显著降低内侧前额叶皮层（mPFC）前边缘区的分数各向异性（FA）和轴向弥散度（AD），提示轴突损伤与髓鞘完整性破坏；海马CA1、DG区呈现FA双向改变，既可见FA下降区，也可见FA代偿性升高区，可能与胶质增生或轴突重排有关。逍遥散干预后，mPFC与海马异常FA、AD值均恢复至正常范围，表明白质微结构损伤被逆转。结合脂质与神经递质结果，推测逍遥散通过恢复膜磷脂和髓鞘脂水平，改善轴突电导和突触可塑性，从而修复前额叶-海马情绪调控环路的结构基础。

图8 逍遥散对脑扩散特性的影响

肠道菌群、脑代谢物与行为之间的相关性分析

Pearson与RDA双重分析构建了"菌-代谢-行为"因果链。Parasutterella丰度与悬尾不动时间正相关（r=0.62），与体重、中央区停留时间负相关；而Dubosiella、Akkermansia与开放臂停留时间正相关。脑代谢物层面，ACh、GABA、腺苷、PE（18:0/22:6）与抑郁样行为呈强负相关（|r|>0.7）。跨组学关联显示，Parasutterella与脑内ACh、GABA、腺苷呈负相关，提示有害菌通过减少保护性代谢物而放大行为缺陷；相反，Akkermansia与上述保护因子正相关，证实逍遥散"增有益、抑有害"的菌群调控策略可级联放大至中枢功能分子，最终转化为行为获益。

图9 肠道菌群、脑代谢物与行为之间的相关性分析

结语

本研究以多组学整合策略系统阐明了逍遥散基于肠-脑轴治疗抑郁症的复合机制：在肠端，其重塑微生态并恢复色氨酸与磷脂代谢；在脑端，其精准上调海马-皮层ACh、5-HT、GABA、腺苷及关键膜脂，修复白质微结构，从而快速改善绝望与焦虑样行为。该成果不仅为逍遥散的临床定位提供了分子标签，也为中医"肝郁脾虚"病机赋予了现代微生态与代谢重编程内涵。未来可通过临床试验验证相关标志物，推动逍遥散在精准精神医学中的标准化应用，并启示更多复方研究采用"空间代谢+影像"双模态，打通宏观证候与微观分子之间的最后一公里。

参考文献：

Hao WZ, Sun YR, Zhang YR, Wang RY, Ning W, Wang L, Liu DD, Li YX, Huang JQ, Chen JX. Xiaoyaosan modulates gut-brain metabolic pathways and brain microstructure in depression: a multi-omics insight. Chin Med. 2025 Oct 1;20(1):151. doi: 10.1186/s13020-025-01212-z. PMID: 41029818; PMCID: PMC12486543.