JNNP:水通道蛋白-4抗体阳性视神经脊髓炎谱系障碍患者脑萎缩的无症状进展

2021-08-15 MedSci原创 MedSci原创

迄今为止只有一项研究报告了NMOSD患者的纵向脑萎缩。该团队在一项回顾性队列研究中调查了AQP4+NMOSD和RRMS患者的纵向脑萎缩。

视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是中枢神经系统(CNS)的一种严重炎症性疾病。它主要影响视神经和脊髓,但也可能发生脑损伤。NMOSD的一个特点是水通道蛋白-4(AQP4)抗体呈阳性。据报道,60%-90%的NMOSD患者具有血清抗AQP4抗体(AQP4+NMOSD患者)。多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病,其特征是脱髓鞘在时间和空间上的传播。

与AQP4+NMOSD不同,MS在病程中有进展阶段。脑萎缩,尤其是皮质和灰质萎缩,与认知和残疾的恶化相关。据报道,与健康对照组相比,NMOSD患者的丘脑体积显著减少,但MS患者的丘脑体积减少幅度大于NMOSD患者。然而,这个问题仍然存在争议。另一方面,另一项研究显示,健康对照组和NMOSD患者的整个丘脑体积没有差异。另一项研究还报告,与NMOSD患者相比,MS患者的灰质体积(GMV)显著降低。此外,最近报道了复发缓解型MS(RRMS)患者的无症状进展和纵向脑萎缩。同时,NMOSD患者的纵向脑萎缩尚未得到充分研究。迄今为止只有一项研究报告了NMOSD患者的纵向脑萎缩。在一项回顾性队列研究中调查了AQP4+NMOSD和RRMS患者的纵向脑萎缩。

该研究回顾性分析了千叶大学附属医院收治的114例AQP4+NMOSD患者和283例RRMS患者的临床资料。患者登记过程和研究设计所示。包括间隔>1年,使用同一扫描仪进行两次MRI扫描的患者。当MRI-1和MRI-2之间的间隔尽可能大时,选择两次MRI扫描(MRI-1和MRI-2)。由于类固醇可通过引起类固醇相关假性萎缩而影响脑体积,因此在脑部MRI扫描前60天对MS发作进行类固醇治疗时。由于AQP4+NMOSD患者接受泼尼松龙治疗以防止发作,因此在脑部MRI扫描前60天内开始泼尼松龙脉冲治疗时,排除了磁共振成像。所有AQP4+NMOSD患者均符合2015年NMOSD1国际诊断标准,且如前所述,通过基于细胞的分析检测AQP4抗体呈阳性。同时,所有RRMS患者均符合2017年McDonald's诊断标准,通过细胞分析检测的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体为阴性。为了尽量减少疾病修饰药物(DMD)对脑萎缩的影响,包括AQP4+NMOSD和RRMS患者,在MRI-1和MRI-2之间持续相同的DMD治疗。

Figure 1

流程图和研究设计

首先,所有符合上述纳入标准的患者均纳入研究1。在研究2中,仅纳入MRI-1和MRI-2之间无临床复发和残疾进展的患者,以仅比较临床稳定的患者。残疾进展的定义也与先前报道的相同。也就是说,如果基线Kurtzke的扩展残疾状态量表(EDSS)得分为0,1.0到5.0。在MRI-1中,EDSS评分增加1.5、1.0和0.5分别被视为残疾进展。最后,进行年龄匹配研究,作为研究3。年龄匹配如下:;研究2中AQP4+NMOSD和MS患者按年龄分类。AQP4+NMOSD的年轻患者通过选择年龄差异小于5岁的MS患者进行匹配。选择年龄最接近的患者作为配对患者。如果有几个候选者,则进行掷硬币以确定年龄匹配的患者。

Figure 2

AQP4+NMOSD和MS患者MRI-1和MRI-2之间的脑体积百分比变化

对人口统计学特征(包括MRI-1的性别比和年龄)和临床特征(包括MRI-1的病程、MRI-1的EDSS评分、从发病到MRI-1的年化复发率(ARR)、最后一次发作的月数、从基线治疗开始的月数以及寡克隆带(OCB)的阳性率)进行了调查。等电聚焦法检测脑脊液(CSF)OCB的阳性率。为了研究AQP4+NMOSD患者脑萎缩的病理生理学,比较了AQP4+NMOSD患者的年萎缩率,以及是否有一些临床特征,包括过去的视神经炎、脊髓炎、脑干病变和长脊髓病变史。此外,还研究了复发次数与年萎缩率之间的关系。长脊髓病变定义为>3个椎体节段。根据MRI-1之前所有脊髓图像中显示最大脊髓病变长度的图像测量脊髓病变(椎体段)的长度,并研究长度与年萎缩率之间的相关性。

与MS患者相比,AQP4+NMOSD患者在MRI-1上的年龄和EDSS评分显著较高。另一方面,AQP4+NMOSD患者的OCB阳性率低于MS患者(分别为18.5%和67.3%)。两组之间的其他项目,包括女性比例、疾病持续时间、发病后ARR和DMD发病后的月数,均无差异。在AQP4+NMOSD患者中,25名患者单独使用泼尼松龙,6名患者使用泼尼松龙加硫唑嘌呤(n=5)和泼尼松龙加厄库利珠单抗(n=1)。在使用泼尼松龙治疗的患者中,泼尼松龙的中位剂量为7.5 mg/天(IQR:2.5,范围:5-15)。另一方面,26名、22名、5名和2名MS患者分别接受了干扰素-β、芬戈利莫德、富马酸二甲酯或纳他利珠单抗治疗。5例AQP4+NMOSD患者和5例MS患者在MRI-1未接受治疗。

年龄匹配的AQP4+NMOSD患者的MRI-1和MRI-2中NGV、NWV和NBV高于年龄匹配的MS患者。另一方面,与年龄匹配的MS患者相比,年龄匹配的AQP4+NMOSD患者MRI-1和MRI-2的NLV较低。然而,两组之间NGV、NWV和NBV的年萎缩率没有差异。所有其他项目,包括ΔEDSS、从MRI-1到MRI-2的年数以及MRI-1和MRI-2的ICV,在两组之间没有差异。NBV、NGV和NWV的年萎缩率没有显著差异。

                            年龄匹配的AQP4+NMOSD和MS患者在MRI-1和MRI-2中的临床特征和脑体积

结果显示,MRI-1和MRI-2之间的ΔEDSS(MRI-2处的EDSS减去MRI-1处的EDSS)和ARR没有差异。AQP4+NMOSD患者的MRI-1和MRI-2之间的时间比MS患者长。ICV与MS患者相比,AQP4+NMOSD患者的MRI-1和MRI-1和MRI-2的NLV较低。AQP4+NMOSD患者的MRI-1和MRI-2的NWV较高,但NGV、NWM和NBV的年萎缩率在两个患者组之间无差异。比较了NGV、NWV和NBV伴或不伴持续泼尼松龙的年化萎缩率。结果显示,不伴持续泼尼松龙的患者(n=5)的NBV和NWV的年化萎缩率明显高于伴持续泼尼松龙的患者(n=31)(p=0.008和0.003,分别)。NGV的年萎缩率无差异(p=0.45)。研究1中AQP4+NMOSD患者的年龄和EDSS评分高于MS患者。

MS患者的OCB阳性率高于AQP4+NMOSD患者。在MRI-1上,两组患者的女性比例、病程、发病后ARR、上次发作后的月数和DMD发病后的月数没有差异。共有24名AQP4+NMOSD患者在MRI-1接受治疗(仅泼尼松龙治疗,n=20;泼尼松龙加硫唑嘌呤,n=3;和泼尼松龙加厄瓜利珠单抗,n=1)。另一方面,41例MS患者接受MRI-1治疗。研究表明,即使在临床稳定的AQP4+NMOSD患者中也可能发生纵向脑萎缩。MS患者的NBV年萎缩率的中值在研究1中为0.46,研究2为0.42,在研究3中为0.44,这些值处于先前报告的健康对照者脑萎缩率(0.1%~0.3%)和MS患者(0.6%~1.35%)之间的中间值。MS患者脑萎缩率的病理范围为>0.46%,特异性为90%,特异性为>0.40%,特异性为80%。

总之,即使在临床稳定的AQP4+NMOSD患者中也可能发生纵向脑萎缩。数据表明,在AQP4+NMOSD患者中,脊髓损伤后的死亡退行性变可能导致脑灰质萎缩。未来的研究不仅应该揭示MS患者的脑萎缩,还应该揭示AQP4+NMOSD患者的脑萎缩。 

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