嵌合抗原受体T细胞用于多发性硬化症

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

多发性硬化症是一种由自身反应性B细胞驱动的慢性中枢神经系统自身免疫性疾病，其病理特征为持续的神经炎症和神经退行性变。

近年来，以B细胞为靶点的治疗策略在多发性硬化症的临床管理中取得了显著进展，其中CD20单克隆抗体如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥法妥木单抗和乌利妥昔单抗已获批用于临床治疗。然而，这些药物需要持续给药，且无法有效清除中枢神经系统驻留的B细胞，尤其是脑膜滤泡中的B细胞，导致慢性炎症持续存在并促进进展型神经退行性变。

此外，血脑屏障的低通透性限制了单克隆抗体向中枢神经系统的分布，使得现有疗法在进展型多发性硬化症中往往难以阻止残疾的进展。自体造血干细胞移植虽然能产生更深刻的免疫清除效应，但其伴随的生育能力损害、恶性肿瘤风险及治疗相关死亡率等副作用限制了更广泛的应用。

嵌合抗原受体T细胞疗法为克服上述局限提供了全新的治疗范式。该疗法通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其表达能够特异性识别CD19的嵌合抗原受体，从而实现对自身反应性B细胞的精准清除。与单克隆抗体依赖先天免疫系统效应机制不同，嵌合抗原受体T细胞能够自主发挥作用，通过释放穿孔素和颗粒酶直接杀伤靶细胞，实现对中枢神经系统和二级淋巴组织中致病性B细胞的深度且持久的耗竭。这些特性有望克服现有单克隆抗体仅能降低复发率却对长期残疾影响有限的不足。

临床前研究在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中证实，针对髓鞘碱性蛋白和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白的抗原特异性嵌合抗原受体T细胞能够诱导免疫耐受，抑制脱髓鞘炎症反应，并调节小胶质细胞的活化状态。

早期临床试验结果同样令人鼓舞。目前已有六项早期临床试验正在评估抗CD19嵌合抗原受体T细胞疗法在多发性硬化症中的安全性和有效性。其中，CT103A试验是一项针对进展型多发性硬化症和视神经脊髓炎谱系疾病的BCMA靶向嵌合抗原受体T细胞治疗的首个人体试验。  

KYV-101试验在进展型多发性硬化症患者中检测到了嵌合抗原受体T细胞进入中枢神经系统且未出现免疫效应相关神经毒性。多中心研究BMS986353也报告了良好的安全性特征，未观察到细胞因子释放综合征。UCSF的KYV-101研究进一步确认了嵌合抗原受体T细胞穿透中枢神经系统的能力。这些早期数据表明，抗CD19嵌合抗原受体T细胞疗法在多发性硬化症患者中总体耐受性良好，并可能实现靶向免疫重建。

尽管如此，嵌合抗原受体T细胞疗法在多发性硬化症中的应用仍面临诸多挑战。神经毒性是首要关注的问题，包括细胞因子释放综合征和免疫效应相关神经毒性，这些不良反应可能加重已有的神经功能缺损。

延迟性帕金森样综合征、进行性多灶性白质脑病等严重不良反应的风险也不容忽视，尤其是对于已有中枢神经系统损伤和系统性免疫抑制的患者。中枢神经系统内慢性炎症环境导致的T细胞功能耗竭、衰老和检查点通路上调，限制了嵌合抗原受体T细胞的持续存活和功能。同时，自体细胞制备的物流需求、缺乏经过验证的中枢神经系统特异性抗原靶点，以及治疗对生育力的潜在影响等问题也亟待解决。

未来，新一代嵌合抗原受体平台的发展有望进一步提升治疗的精准性和安全性。监管性T细胞的工程化改造、脑靶向安全开关、双特异性T细胞衔接器等策略正在积极探索中。随着抗原靶向技术、安全系统和制备可扩展性的持续进步，嵌合抗原受体T细胞疗法有望从实验性干预转变为多发性硬化症治疗的重要基石，其影响也将延伸至其他免疫介导的神经退行性疾病领域。

参考文献：

Ortuño-Sahagún D, Hermosillo-Abundis C, Reyes-Mata MP, Arias Carrión O. CAR T cells for multiple sclerosis: Engineering T cells to disrupt chronic B cell–driven neuroinflammation[J]. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2025, 104: 106812.