Dev Cell：mTORC1 在淋巴管生成中的双重作用机制被发现，助力疾病治疗新突破

淋巴系统在维持组织液体平衡、吸收脂肪、调节胆固醇运输和免疫细胞迁移中发挥着关键作用。淋巴管的发育涉及淋巴毛细血管和收集淋巴管的形成，这一过程需要淋巴内皮细胞（LECs）利用周围环境中的营养物质来支持淋巴管生成。然而，目前对于调控LECs中营养代谢和维持关键转录因子PROX1表达的分子机制尚不清楚。PROX1在淋巴管的特异性基因表达和淋巴管发育中起着至关重要的作用，但其在LECs中的持续表达机制仍未明确。

近日，国际权威期刊Developmental Cell上在线发表了题为“Lymphatic endothelial mTORC1 instructs metabolic and developmental signaling during lymphangiogenesis”的研究，揭示了mTORC1在淋巴管生成中的重要作用。他们发现，mTORC1通过维持PROX1水平和促进Myc表达，进而上调HK2和GLS，激活LECs中的糖酵解和谷氨酰胺分解。在小鼠模型中，mTORC1的缺失导致PROX1下调，淋巴毛细血管生长受损，以及收集淋巴管的分化异常。此外，Myc或HK2/GLS的缺失也会阻碍淋巴毛细血管和收集淋巴管的形成。这些发现表明，mTORC1是淋巴管生成过程中代谢程序和PROX1表达的关键调节因子。

研究者首先通过遗传小鼠模型，观察到mTORC1在胚胎期和出生后淋巴管发育中的活性。在Rptor（mTORC1的关键组分）基因敲除的小鼠中，LECs中的mTORC1活性被抑制，导致淋巴毛细血管生长受阻和收集淋巴管分化异常。这表明mTORC1对于淋巴管的正常发育至关重要。

研究进一步揭示了mTORC1通过维持PROX1水平来调控淋巴管发育的机制。在Rptor基因敲除的小鼠中，PROX1表达显著下降。此外，mTORC1抑制剂雷帕霉素处理也能降低LECs中PROX1的蛋白水平。这些结果表明，mTORC1通过翻译后调控维持PROX1的表达，而与PROX1的转录无关。

通过RNA测序和代谢分析，研究者发现mTORC1在LECs中调控糖酵解和谷氨酰胺分解。mTORC1的抑制导致糖酵解和谷氨酰胺分解的关键酶HK2和GLS表达下降，进而抑制了这些代谢途径。此外，通过遗传手段敲除HK2和GLS，也能模拟mTORC1抑制引起的淋巴管发育缺陷，进一步证实了这些代谢途径在淋巴管生成中的重要性。

研究还发现，mTORC1通过调控Myc来影响HK2和GLS的表达。Myc的缺失导致HK2和GLS表达下降，糖酵解和谷氨酰胺分解受阻，进而影响淋巴管的形成。此外，Myc的缺失并不影响PROX1的表达，表明mTORC1对PROX1的调控独立于Myc-HK2/GLS信号通路。

综上所述，该研究揭示了mTORC1在淋巴管生成中的双重作用：一方面，mTORC1通过维持PROX1水平来调控淋巴管的发育；另一方面，mTORC1通过调控Myc来影响LECs中的代谢程序，进而影响淋巴管的形成。这些发现不仅增进了我们对淋巴管发育分子机制的理解，还为未来开发针对淋巴管相关疾病的治疗策略提供了新的靶点。例如，通过调节mTORC1或其下游信号通路，可能有助于治疗淋巴水肿等淋巴管发育异常的疾病，或抑制肿瘤转移中的淋巴管生成。

图 本研究模式图

原始出处：

Fei Han. et al. 2025. Lymphatic endothelial mTORC1 instructs metabolic and developmental signaling during lymphangiogenesis. Dev Cell.