JNNP：HuD抗体相关副肿瘤性神经疾病患者癌症生存的前瞻性研究

副肿瘤性神经系统疾病（PND）常在肿瘤检测之前出现，并伴有少数患者的自发肿瘤消退，这表明对HuD的免疫反应（可能由细胞毒性T细胞介导）可能对患者有帮助。然而，在以前的回顾性研究中，Hu抗体相关PNDs（Hu-Ab/PNDs）患者的生存率与无神经系统疾病的小细胞肺癌（SCLC）患者相似。本文首次前瞻性地研究了大量Hu-Ab/PNDs患者的肿瘤预后，并与同期无神经症状的SCLC患者进行了比较。

从2012年7月到2015年6月，本文前瞻性地在牛津大学医院收集了所有Hu抗体阳性的血清样本，作为常规诊断测试的一部分，通过英国152家急性医院信托基金会的转诊。研究小组和转诊医生根据已发表的诊断标准对相关PND进行了诊断分类。为进行生存率比较，前瞻性地从245名无PND的小细胞肺癌患者中获得同期对照数据和治疗前血清样本，在同一时期来自诺丁汉特伦特地区。将血清样本储存在−80°C下，通过ELISA重新检测Hu和SOX2抗体，并在冷冻大鼠小脑上检测副肿瘤抗体，使用多线杂交证实阳性结果。

招募了103名患者。两组患者的诊断年龄相似，但103例Hu Ab/PND患者中女性多于245例SCLC对照组（60%比49%；p=0.048）。最常见的临床综合征为亚急性感觉神经病变、小脑变性/共济失调或边缘脑炎，其余患者多灶受累、自主神经功能衰竭、Lambert-Eaton肌无力综合征或神经病变（感觉运动，纯运动）。103例Hu-Ab/PND患者中14例未发现癌症，15例有SCLC以外的肿瘤，剩下64例Hu-Ab/PND/SCLC患者。与SCLC对照组（88/245，35.9%）相比，Hu-Ab/PND/SCLC患者（32/64，50%）在癌症诊断中的局限期SCLC更常见（p=0.04）。Hu-Ab/PND/SCLC患者的放化疗方案与SCLC对照组相似。

Hu抗体阳性患者中，Hu抗体滴度高于22/245 SCLC对照组（p=0.018），而随访时，癌症患者（n=89）的Hu抗体滴度高于未发现癌症的患者（n=14）（p=0.019）。SOX2抗体在Hu-Ab/PND/SCLC患者中的检出率（31/60，52%）高于其他肿瘤或无肿瘤患者（6/37，16%；p=0.0005）和预测SCLC（阳性预测值85%，阴性预测值53%）。Hu抗体阳性患者中，Hu抗体滴度高于22/245 SCLC对照组（p=0.018），而随访时，癌症患者（n=89）的Hu抗体滴度高于未发现癌症的患者（n=14）（p=0.019）。SOX2抗体在Hu-Ab/PND/SCLC患者中的检出率（31/60，52%）高于其他肿瘤或无肿瘤患者（6/37，16%；p=0.0005）和预测SCLC（阳性预测值85%，阴性预测值53%）。

Kaplan-Meier生存曲线

大多数死亡原因被认为与癌症有关（总死亡人数为45/76；Hu-Ab/PND/SCLC患者死亡人数为34/49；Hu-Ab/PND/SCLC患者死亡人数为11/19），尤其是PND局限于周围神经系统的Hu-Ab/PND/SCLC患者（20/29，69%）。在14例Hu-Ab/PND非癌症患者中，有8例死亡是由于PND影响中枢神经系统，3例周围神经系统受累死于与PND无关的疾病（脑出血、肺炎、心力衰竭）。8人中有6人在未经尸检的情况下死亡（5人经过18个月以上的肿瘤随访监测），2人甚至在尸检时也没有癌症的迹象。然而，剩下的6人在中位数为54个月（范围为28-126个月）后，在最后一次复查中仍然活着。

所有64例Hu-Ab/PND/SCLC患者自SCLC确诊后的中位癌症生存期（11.5个月）均高于245例SCLC对照组（9.75个月；p=0.04；图1B），但与25例Hu-Ab/PND患者（7个月；p=0.7，对数秩；）无显著差异。然而，在多变量Cox回归分析中，考虑到疾病程度、年龄和性别等已知的SCLC生存预后因素，Hu抗体相关PND与SCLC的存在并没有带来显著的生存优势（p=0.24，HR 0.83，95% CI 0.61至1.13；在）。然而，Hu Ab/PND/SCLC患者存活超过48个月的比例（10/64（16%）高于无神经症状的SCLC患者（16/245（6.5%）；p=0.02）。Hu-Ab/PNDs患者在18个月时无癌生存率为95.5%，阴性预测值为92.9%。

研究结果表明，与无神经系统疾病的小细胞肺癌患者相比，Hu-Ab/PND/SCLC患者的预后总体上是适度的，局限期小细胞肺癌的发生率更高。