J Immunother Cancer ：开发新型溶瘤病毒平台，有效对抗致命癌症胰腺癌

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，胰腺癌有多种亚型，其中90%为胰腺导管腺癌。

近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，此时癌细胞已经扩散，难以治疗，5年生存率不足7%，是预后最差的恶性肿瘤，因此也被称为“癌中之王”。

据WHO最新数据，胰腺癌是2020年中国发病人数第7的癌症（2020年预计新增12万），死亡人数第6的癌症（2020年预计死亡12万）。

溶瘤病毒（Oncolytic Viruses），指的是一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒。溶瘤病毒来介导抗肿瘤活性主要通过两种方式：1、选择性在肿瘤细胞内复制，导致肿瘤裂解。2、通过肿瘤细胞的坏死来破坏肿瘤微环境，通过生物体的免疫系统介导，来诱导全身抗肿瘤免疫反应。

但是，目前溶瘤病毒疗法还无法为癌症患者带来长期益处，而且必须将溶瘤病毒直接递送到到肿瘤内部，这对于深层包埋的肿瘤或已扩散到全身的肿瘤显然是不可行的。

2021年1月27日，玛丽女王伦敦大学和郑州大学王尧河团队在 BMJ 旗下期刊 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 杂志（IF=10.25）发表了题为：A systemically deliverable Vaccinia virus with increased capacity for intertumoral and intratumoral spread effectively treats pancreatic cancer 的研究论文。

该研究开发了基于痘苗病毒的新型溶瘤病毒——VVL-21，该溶瘤痘苗病毒经过改良，具有更高的安全性，在肿瘤内和肿瘤间具有更强的扩散能力，而且还具有激活有效抗肿瘤免疫反应的能力。

研究团队创建了VVL-21溶瘤病毒、PI3Kδ抑制剂、免疫检查点抑制剂这三种治疗剂的组合，创造了一个强大的全身性治疗平台，通过静脉注射、腹腔注射、瘤内注射，均对转移散播肿瘤有很好疗效，可显着延长多种不同胰腺癌临床前模型的生存期。

胰腺癌死亡率如此之高主要由于几点原因：难以早期诊断发现，能够抵抗常规放化疗，能够抵抗肿瘤免疫疗法，易复发。

单独的化学疗法和放射疗法在治疗胰腺癌方面相对不成功，而手术切除提供了最佳的存活机会，但超过80％的患者由于局部复发和/或远处转移而最终死亡。

尽管诸如免疫检查点抑制（ICI）等癌症免疫疗法已成为一种有前途的新治疗方法，但胰腺癌对免疫检查点抑制剂单一疗法无反应。

王尧河团队基于先前的工作基础，通过缺失两个病毒基因TK和N1L，开发了改良版痘苗病毒——VVLΔTKΔN1L 。研究团队进一步修饰了该病毒的B5R蛋白，从而增加病毒在肿瘤内部和肿瘤之间的扩散。

研究团队还使用IL-21蛋白为该溶瘤病毒进一步武装，IL-21蛋白提高了该溶瘤病毒触发针对癌症的免疫反应的能力。

为了防止机体免疫系统破坏该溶瘤病毒，研究团队将PI3Kδ抑制剂与该改良版溶瘤病毒相结合，创建了有效的全身性治疗平台，并在临床前动物模型中进行针对胰腺癌的治疗。

实验结果表明，通过静脉注射进行全身递送的VVL-21溶瘤病毒，能够到达肿瘤，在胰腺癌皮下肿瘤、原位肿瘤，以及扩散模型中显示出显着抗肿瘤功效。修饰的B5R蛋白改善了溶瘤病毒在肿瘤内的积累和肿瘤间的扩散。VVL-21溶瘤病毒治疗增加了肿瘤内效应CD8+T细胞的数量，增加了循环的自然杀伤细胞，并且能够在体内和体外将巨噬细胞极化为M1型。重要的是，用VVL-21治疗的胰腺癌细胞对免疫检查点抑制剂α-PD1更为敏感。

总的来说，该研究通过静脉注射VVL-21溶瘤病毒，在胰腺癌动物模型中成功地重塑了抑制性肿瘤微环境，以促进抗肿瘤免疫反应并改善长期存活率。更重要的是，VVL-21治疗后的肿瘤对免疫检查点抑制剂α-PD1更为敏感。

该研究表明，VVL-21溶瘤病毒、PI3Kδ抑制剂、α-PD1的组合，创造了治疗胰腺癌的有效平台。

近年来，生命科学和医学在快速发展进步，但胰腺癌患者的预后却已有数十年没有改善，因此迫切需要能够改善胰腺癌长期生存的新疗法。

该研究开发的溶瘤病毒平台为胰腺癌的治疗提供了令人兴奋的新机制，据悉，该研究已经得到了英国医学研究理事会（MRC）的进一步支持，将进一步开展临床前毒性测试和病毒生产，并有望在未来三年内进入I期临床试验。

通讯作者简介

王尧河教授一直聚焦于溶瘤病毒、肿瘤细胞和宿主免疫反应之间的相互作用，从而研制更为有效、安全的、新一代溶瘤病毒及基于此平台研制新型肿瘤免疫治疗方法。王尧河实验室在溶瘤病毒基因治疗领域做出了若干原创性发现，研制了新型肿瘤基因工程药物和肿瘤诊断、治疗和预防的新方法。

原始出处：

Giulia Marelli, Louisa S Chard Dunmall, Ming Yuan, et al.A systemically deliverable Vaccinia virus with increased capacity for intertumoral and intratumoral spread effectively treats pancreatic cancer.J Immunother Cancer. 2021 Jan;9(1):e001624. doi: 10.1136/jitc-2020-001624.