Metabolism 范刚/唐志晗/杨靖/余治建/刘淼团队基于CADD工程化肽类PROTAC靶向PCSK9治疗高胆固醇血症

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

高胆固醇血症是动脉粥样硬化及相关心血管疾病的主要危险因素，其核心病理机制与前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)密切相关。PCSK9通过促进低密度脂蛋白受体(LDLR)降解，降低肝细胞对血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的清除能力，导致血脂水平升高。目前临床应用的单克隆抗体、基因编辑等治疗手段，面临成本高昂、安全性隐患、无法靶向细胞内PCSK9等诸多挑战，亟需开发新型高效的治疗策略。

2025年12月21日，深圳大学附属南山医院范刚、余治建、杨靖团队联合南华大学唐志晗、哈佛大学医学院刘淼等在双一区Top期刊Metabolism发表了题为“CADD-engineered peptide protacs efficiently target PCSK9 for hypercholesterolemia in vivo”的研究论文。该研究利用计算机辅助药物设计(CADD)技术，成功开发出新型肽类降解剂Cadd4，通过靶向降解PCSK9蛋白，为高胆固醇血症的治疗提供了兼具高效性、安全性与经济性的新方案，克服了现有疗法的局限性。 

研究团队首先基于结构导向的计算策略，构建了靶向PCSK9的肽类降解剂设计平台，成功构建了系列肽类PROTAC分子(Cadd1-4)。体外细胞实验证实，Cadd4展现出最优的细胞穿透能力和PCSK9降解活性，在LX-2细胞中可剂量依赖性降低PCSK9蛋白水平，并显著上调LDLR表达。 

机制研究表明，Cadd4通过蛋白酶体途径实现PCSK9的特异性降解。细胞热迁移实验(CETSA)验证了Cadd4与PCSK9的直接结合作用；而蛋白酶体抑制剂MG132可有效阻断Cadd4诱导的PCSK9降解，证实其依赖泛素-蛋白酶体系统(UPS)的作用模式。共聚焦显微镜观察显示，Cadd4能够进入细胞内与PCSK9共定位，从而实现对细胞内PCSK9池的有效清除，这一特性弥补了传统抗体仅能中和胞外PCSK9的不足。 

在体内实验中，Cadd4表现出优异的肝脏靶向性和降脂疗效。通过腹腔注射给药，Cadd4在C57BL/6小鼠体内快速富集于肝脏组织，4小时达到峰值浓度，且无明显全身毒性。在高脂饮食诱导的高胆固醇血症小鼠模型中，Cadd4处理可使肝脏PCSK9表达降低38%，同时显著上调LDLR水平，最终导致血清总胆固醇(TC)降低25%，LDL-C降低29%。在ApoE缺陷小鼠模型中，Cadd4同样展现出显著的降脂效果。 

值得关注的是，Cadd4具有良好的安全性和临床转化潜力。生理指标检测显示，Cadd4处理对小鼠体重、进食量及肝肾功能(ALT、AST水平)无显著影响；组织学分析证实，其对心、肝、脾、肺、肾等主要脏器无明显病理损伤。蛋白质组学分析表明，Cadd4对肝脏蛋白质组整体影响微小，未引发毒性相关通路的异常激活。更重要的是，在人肝组织样本实验中，Cadd4成功穿透肝细胞并有效降解PCSK9，同时恢复LDLR表达，为其临床应用提供了直接的转化证据。 

与现有疗法相比，Cadd4具有多重优势：1) 靶向降解机制，同时清除细胞内和胞外PCSK9；2) 肝脏特异性富集，通过简单腹腔注射即可实现靶向递送，无需复杂载体系统；3) 肽类结构免疫原性低，合成工艺成熟(固相合成法)，成本显著低于单克隆抗体；4) 无明显系统毒性和脱靶效应，安全性更优。这些特性使Cadd4成为高胆固醇血症治疗的潜在优选方案，尤其适合长期治疗需求。

综上所述，本研究通过CADD技术与肽类PROTAC策略的创新结合，成功开发出高效靶向PCSK9的新型降解剂Cadd4。该研究不仅提供了治疗高胆固醇血症的新工具，更拓展了CADD在肽类降解剂开发中的应用场景，为心血管疾病领域“不可成药”靶点的靶向治疗提供了新思路。

该论文第一作者为深圳大学附属南山医院范刚副研究员，通讯作者为哈佛大学医学院刘淼教授、深圳大学附属南山医院杨靖、余治建教授及南华大学唐志晗教授。这项工作得到了国家自然科学基金(82471623、82001489)、深圳市医学研究基金(A2403066)等项目资助。

原文链接: 

https://doi.org/10.1016/j.metabol.2025.156485