Cell：轻松降低癌症转移风险80倍，神之一手！

2019年的第一期Cell正式上线。来自巴塞尔大学的科学家们给我们带来了一项重磅研究——他们发现，癌症转移的关键在于循环肿瘤细胞的“扎堆成团”，而用一些美国FDA已经批准的药物，如ouabain乌本苷（用于心律失常，与地高辛十分类似，是一种强心苷类药物），可以有效打散这些肿瘤细胞的小聚集体（簇）。无需杀死癌细胞，他们就可以预防癌症的转移。这确实是神之一手！

这项重量级的研究也登上了本期《细胞》的封面

要看懂这项研究，我们得先来说说癌症的转移。从统计数字上看，癌症造成的死亡病例，有90%要归因于癌症的转移。这不难理解。癌症转移意味着癌细胞在身体的其他部位扎根生长，且这些细胞往往已经对现有的疗法产生了耐受。因此在许多医生的眼中，癌症转移，就意味着无药可治。

许多科学家们想要解决这一难题，而他们的出发点各不相同。有的科学家想要找到癌细胞耐药的原因，杀死那些发生转移的癌细胞。另一些科学家则想从源头制止癌细胞的转移，巴塞尔大学的Nicola Aceto教授就是其中之一。

本研究的通讯作者Nicola Aceto教授（图片来源：巴塞尔大学）

关于癌细胞为什么会发生转移，人们有过很多猜测。早在19世纪中叶，澳大利亚的病理学家Thomas Ashworth博士就推测，循环肿瘤细胞（CTC）可能是转移的根源。这些细胞从最初的肿瘤上脱落下来，会进入到血液循环中，游遍全身。一旦找到合适的位置，它们就会“落地生根”，开辟肿瘤的分基地。

但限于科研条件，当时的科学家们对循环肿瘤细胞的认识并不深。这也难怪。要知道，即便是病情进入晚期的癌症患者，体内每10亿个血细胞中，也只能找到1个循环肿瘤细胞。这就好像要在全世界的70亿人口里找到指定的7个人，谈何容易？

本研究的通讯作者Aceto教授在循环肿瘤细胞的研究上做出了不少突破。在2014年，当他还在哈佛医学院进行博士后训练时，就发现癌症转移的关键，不是单个循环肿瘤细胞，而是一堆循环肿瘤细胞组成的“小聚集体”。这个发现同样也发表在了《细胞》杂志上。

2014年，Nicola Aceto教授就曾发现，循环肿瘤细胞扎堆会导致乳腺癌转移（图片来源：《细胞》）

加盟巴塞尔大学后，Aceto教授与团队深入研究了这一问题。为了更好地了解这些“小聚集体”如何增加转移风险，研究人员们做了一个比对，看看它们与单个循环肿瘤细胞有何不同。从乳腺癌患者体内，以及小鼠模型中，研究人员们获取了实验的材料。DNA甲基化水平的分析结果，表明了一个非常有趣的现象——在循环肿瘤细胞小聚集体内，包括OCT4、NANOG、SOX2、以及SIN3A等与增殖有关的转录因子的结合位点，甲基化水平明显降低。

这意味着什么呢？研究人员们在论文中指出，这说明这团癌细胞更具有“胚胎干细胞”的活性，让它们能够不断增殖，并且促进转移。

▲本研究的图示（图片来源：《细胞》）

随后，这群科学家们灵光一闪，想到了一个抗癌的新方法。既然癌症转移的关键是循环肿瘤细胞聚集成小聚集体，如果打散这些小聚集体，是不是就能抑制这些细胞的增殖能力，降低转移风险呢？

为了回答这个问题，研究人员们做了一个大规模的药物筛选，所筛选的对象是2486个美国FDA已经批准上市的化合物。筛选结果表明，能够抑制钠钾泵（Na+ / K+ ATPase）功能的一些化合物，可以有效打散这些循环肿瘤细胞。被打散的单个细胞里，DNA关键位点的甲基化修饰水平果然也得到了恢复。

更令人欣喜的是，这种疗法在小鼠模型中起到了很好的预防效果。在一项实验中，科学家们在小鼠体内注射了癌细胞，诱发肿瘤生长。在肿瘤生长的14周后，科学家们每日给小鼠使用一种叫做ouabain的药物，连续治疗3周。随后，他们开始评估这种药物对于“打散”癌细胞团，以及预防转移的效果。

▲这一疗法在小鼠实验中取得了成功（图片来源：《细胞》）

研究表明，在总体循环肿瘤细胞数目不变的情况下，ouabain显著减少了循环肿瘤细胞自发成团的频率。与之对应，单个循环肿瘤细胞出现的频率有所提高。但这些散兵游勇成不了大气候。研究人员发现，在ouabain的治疗下，小鼠的癌症转移风险降低了80倍！这是一个巨大的成就。

“我们想到了不同的治疗策略。我们开始寻找那些不会杀死癌细胞，而只是让他们分散的药物。” Aceto教授说道。鉴于这项动物实验所取得的惊人成绩，研究人员们期待尽早开展人体临床试验。而他们所针对的第一个疾病，就是容易出现转移的乳腺癌。

乌苯苷：

乌苯苷是一种甾类糖苷，别名g-毒毛旋花苷。用作强心剂。在原产地也用于制作毒箭。从产于非洲的夹竹桃科的羊角拗属（St-rophanthus gratus）的种子或同科的Ac-ocanthera ouabaio的木材中获得。与从毒毛旋花（S．kom-be）得到的k-毒毛旋花苷有所区别。乌本苷的提取物可以降低精子的活力,或将以此为原料制成男用口服避孕药

原始出处

Sofia Gkountela et al., (2019), Circulating Tumor Cell Clustering Shapes DNA Methylation to Enable Metastasis Seeding, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.046