科学家向老年痴呆症宣战

图片来源：Andy Potts

没有多少事情能让Newt Gingrich与Bob Kerrey两位分属美国共和党与民主党政治阵营的人团结起来。但2007年，在带领委员会开展为期3年的老年人护理成本调查之后，两位政治对手就一个“普遍的敌人”达成共识：失智症。

彼时，全球诊断罹患这种病症的人不到3000万，但很明显这一数字已经呈现出爆发趋势。到2050年，目前的预测显示，它可能超过1.3亿人，届时单就阿尔茨海默氏症而言，美国每年的医疗费用将可能达到1万亿美元。“我们看着彼此说，‘你知道，如果我们不能控制住阿尔茨海默氏症，那么我们什么也做不成，因为它会让整个系统崩溃’。”美国众议院原发言人Gingrich回忆说，“我们正面临一场海啸，然而现在我们却在拿水桶对付它。”

不过，这一问题已经在全世界引起反响，从而给临床医生和科学家提供了希望。专家表示，这一即将到来的浪潮可以仅仅通过3件事平息：更多科研资金、更好的诊断和药物以及鼓舞士气的无论多么微不足道的胜利。

成本计算

失智症是高收入国家的第五大死亡因素，但它确实管理成本最昂贵的疾病，因为患者需要多年连续不断的高成本护理。然而，研究失智症的资金与很多其他疾病相比却相形见拙。以美国国立卫生研究院（NIH）为例，2015年该机构对失智症的资助仅有7亿美元左右，而其对心血管病的资助为20亿美元，对癌症研究的资助则为50亿美元。

其中一个问题是可见性。其他的疾病，特别是罹患乳腺癌和感染艾滋病病毒的人已经成功倡议并获得大量研究资助。但“对阿尔茨海默氏症的注意力却没有任何可比拟的增加。”马里兰州非盈利组织“我们一起抵抗爱尔茨海默氏症”的主席与共同创始人George Vradenburg说。

然而，过去五年来社会和政治意识已经加强了。从政府投资中可略见一斑。法国最先采取行动，在2008年设立了阿尔茨海默氏症国家计划，5年间的研究经费达到两亿欧元。2009年，德国波恩神经退行性疾病中心成立，获得每年6600万欧元的资助。英国从2010年到2015年间在失智症方面的研究经费翻了一倍还多，达到6600万英镑。欧盟通过“创新药物计划”和“联合变成”项目每年在失智症方面投入数千万欧元。澳大利亚为期5年的两亿澳元失智症研究目前已经开展了一半。

“这是一项全球挑战，没有哪个国家可以单独解决这个问题。”法国里尔大学医院神经学家和遗传学家Philippe Amouyel说。因为Gingrich和Kerrey的推动，到目前为止美国是相关研究最大的支持者。NIH每年针对阿尔茨海默氏症和其他失智症的预算去年已增长到约10亿美元，即便在美国政局存在纷争的情况下，未来几年其相关支持额度也有望增加一倍。

治疗失智症的答案可能在很大程度上取决于一种叫作solanezumab的新药，该药由印第安纳州印第安纳波利斯礼来制药厂研发。这种基于抗体的疗法去除了淀粉样蛋白-β，该蛋白会堆积起来在阿尔茨海默氏症患者大脑中形成黏性斑块，该药在此前涉及2100名患者的临床试验中初步表现出有益于认知的潜力。不过，没有人指望有治愈性疗法。专家表示，即便solanezumab的确可以延缓大脑退化，与使用安慰剂的对照组相比，它最多也只能让认知能力提高30%~40%。

在科学层面，solanezumab的成功可以让人相信关于淀粉样蛋白的一个具有争议性的假设，该假设认为大脑中淀粉样蛋白-β的积累是引发阿尔茨海默氏症的一个原因。此前淀粉样蛋白清楚药物的失败曾让很多人认为，斑块是这种疾病的结果，而非成因。

击退或延迟

尽管围绕淀粉样蛋白假设的争议继续存在，人们对利用药物在早期阶段清除这些蛋白的兴趣不断增长。马萨诸塞州布莱根妇女医院神经学家Reisa Sperling担心，即便是轻微的失智症也是无可挽回的脑细胞死亡的迹象。“你可以将所有淀粉样蛋白从大脑中吸出来，或者停止其过度积累，但你不能让那些神经元回来。”

这正是她带领研究无症状老年痴呆症抵抗淀粉样蛋白疗法（A4）的原因，该研究资助金为1.4亿美元，是一项安慰剂对照solanezumab研究，旨在在患者表现出任何认知损害迹象之前，治疗其淀粉样蛋白水平升高。A4并非她唯一开展的临床试验。2016年3月，她和南加州大学阿尔茨海默氏症治疗研究所神经学家Paul Aisen启动了一项涉及1650人的asymptomatic试验，这些人存在淀粉样蛋白-β积累的早期迹象。它旨在检验一种来自强生公司的阻止β-分泌酶的药物，这种酶负责生成有毒的蛋白质。这些干预被称为二级预防，因为它们靶向已经发展出淀粉样蛋白的人。Sperling 和Aisen还计划检验一级预防。

“我们能做的最大影响就是延迟疾病的进展。”密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院神经学家David Holtzman说。

二级预防意味着最终对每位过了中年的人进行淀粉样蛋白-β检测，尽管目前的检测方法或者比较昂贵（大脑扫描为3000美元）或是具有侵入性（脊椎穿刺）。研究人员已经标记了十余种基于血液的潜在生物标记，但尚未获得成功，布莱根妇女医院神经学家Dennis Selko说。

不过，最终或许会证明价格低廉且易于诊断淀粉样蛋白-β的检测方法并没有必要。就像一些人建议任何存在心脏病风险的患者服用低胆固醇药物一样，临床医生最终可以会向存在阿尔茨海默氏症倾向的人提供抵抗淀粉样蛋白的药物，即便他们的淀粉样蛋白还没有呈现出阳性，Sperling说。

靶向操作

单纯的胆固醇并非是心脏病的唯一原因，淀粉样蛋白-β也并非阿尔茨海默氏症的唯一驱动因素。还有导致绝大多数阿尔茨海默氏症患者大脑纤维纠结的一种蛋白——牛磺酸。若干家公司正在靶向牛磺酸，但只有少数几家制药公司在研究其他种类的靶标。这是个问题，纽约阿尔茨海默氏症药物发现基金会科学办公室主任Howard Fillit说：“我们确实需要增加靶标的多样性。”

除了淀粉样蛋白和牛磺酸之外，研究人员关注最多的一个靶标是神经炎症，波士顿麻省总医院神经遗传学家Rudy Tanzi将其称为治疗阿尔茨海默氏症的“第三条腿”。他把阿尔茨海默氏症比作大脑中的野火。斑块和纠结形成了最开始的灌木丛小火，但伴之而来的神经炎症让火越来越大。一旦火势蔓延，Tanzi说，“扑灭引发它的灌木丛小火已经远远不够”。

这可以解释在考虑全面痴呆时，为什么抵抗淀粉样蛋白的药物会失效。对于这些人，可能减少大脑免疫细胞—— 小神经胶质细胞的发炎活性会有作用。现在，药物研究人员正在聚焦与小神经胶质细胞功能有关的两个基因：CD33和TREM2。然而，Tanzi表示，“还有20多个其他的基因需要关注。谁知道这些无人研究的其中一个基因是否会带来药物线索？”

研究人员还需要关注阿尔茨海默氏症以外的其他多种失智症。“我们不应该忽视其他的相关疾病。”伦敦大学学院神经学家Nick Fox说，特别是考虑到很多种失智症存在共同的生物学机制。解决一种疾病可能有助于获悉另一种疾病的治疗策略。“我们需要更快地找到答案。”马里兰州巴尔迪莫约翰斯·霍普金斯大学爱尔茨海默式症疾病研究中心主任Marilyn Albert说。

无论是否出于自愿，人们都需要面对失智症，因为在数十年内，很多人将会有朋友或是爱人被这种疾病困扰。这是令人担忧的问题，应该激发人们的行动，伊利诺伊州芝加哥阿尔茨海默氏症协会公共政策总监Robert Egge说。“我们知道我们在向什么地方前进。”他说，“问题是我们能否赶在它的前面？”