美国风湿病学会官方期刊发表综述:Castleman病的诊断和治疗
2025-06-11 聊聊血液 聊聊血液 发表于上海
《Arthritis & Rheumatology》近日发表综述,结合两个具体案例的临床挑战,阐述了Castleman病的流行病学、病理学、诊断和治疗。
Castleman病(Castleman disease, CD)是一种以淋巴结肿大、特征性组织学表现以及广泛的临床表现谱为特点的血液系统疾病,已纳入我国《第一批罕见病目录》,因发现者为Benjamin Castleman而得名。
Castleman病(CD)的诊断存在较大挑战。单中心型Castleman病(unicentric Castleman disease,UCD)仅涉及一个肿大的淋巴结区域,而多中心型Castleman病(multicentric Castleman disease, MCD)则涉及多个肿大的淋巴结区域。UCD和MCD均可表现出广泛的症状,且这些症状与其他免疫介导疾病存在重叠。MCD可能与浆细胞肿瘤相关的过度细胞因子产生(MCD-POEMS)或不受控制的人类疱疹病毒8型感染(HHV-8阳性MCD)有关,但超过一半的病例为特发性。尽管这些疾病均由过度的细胞因子(如白细胞介素-6, IL-6)驱动,但特发性MCD(idiopathic MCD, iMCD)患者的诊断通常较为困难,其症状异质性较大,可分为三种亚型:iMCD-TAFRO(血小板减少、水肿、发热、肾功能障碍/网状纤维化、器官肿大)、iMCD-IPL(特发性浆细胞淋巴结病)和iMCD-NOS(非特指型)。iMCD-TAFRO的特征为快速发作的细胞因子风暴,伴有严重炎症、水肿、血小板减少和小体积淋巴结肿大,类似于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)或脓毒症。iMCD-IPL患者表现为亚急性或慢性淋巴结肿大、炎症性贫血和多克隆高丙种球蛋白血症,通常血清和淋巴结组织中IgG4水平升高;这些病例很难与IgG4相关疾病和组织细胞疾病区分开来。不符合TAFRO或IPL标准的iMCD患者归为iMCD-NOS,该亚型常模仿惰性淋巴瘤或自身免疫性疾病。患有自身免疫性疾病、淋巴瘤和感染的患者可在反应性淋巴结中出现类似Castleman病的改变,因此,必须将组织学发现与临床和实验室发现相结合,才能准确诊断iMCD。
从广义上讲,Castleman病的治疗可以分为三大类:免疫调节剂(如皮质类固醇、细胞因子抑制剂和西罗莫司)、抗淋巴瘤治疗(如利妥昔单抗、细胞毒性化疗和BTK抑制剂)以及抗骨髓瘤治疗(如沙利度胺和硼替佐米)。所有iMCD亚型的一线治疗药物都是司妥昔单抗(白细胞介素-6拮抗剂)。对于难治性疾病患者有多种治疗选择,建议参考治疗指南,并咨询Castleman病专业中心的意见。
美国风湿病学会的官方期刊《Arthritis & Rheumatology》近日发表综述,结合两个具体案例的临床挑战,阐述了Castleman病的流行病学、病理学、诊断和治疗,作者包括加拿大Dalhousie大学Luke Y.C. Chen教授、北京协和医院张路教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院David C Fajgenbaum教授。
临床挑战
病例1:一位23岁白人男性因2个月的进行性疲劳、发热、间歇性腹痛、便秘和呼吸困难来到急诊科就诊。患者体重在1个月内从80公斤增加了20公斤。体格检查发现有严重的下肢凹陷性水肿,肺底呼吸音减弱且叩诊呈浊音。血红蛋白水平为85 g/L,血小板为45×10⁹/L,C反应蛋白(CRP)为150 mg/L,肌酐为210 μmol/L。血清蛋白电泳显示丙种球蛋白水平正常(12 g/L),自身抗体检测结果为阴性。影像学检查显示轻度弥漫性淋巴结肿大(短轴直径达1.2厘米),轻度脾肿大,并伴有严重的全身性水肿。骨髓活检显示网状纤维化(1-2级)和巨核细胞增生。切除性活检显示1.2厘米大的腋窝淋巴结存在萎缩性生发中心和血管增生,认为属于反应性改变,未发现恶性肿瘤的证据。
病例2:一位42岁中国女性因慢性炎症和C反应蛋白水平在50-120 mg/L之间,转诊至风湿病科。患者有3年的淋巴结肿大病史,颈部、纵隔、腹部和腹股沟区域的淋巴结大小可达2-3厘米,18F-FDG PET/CT检查显示下颌下腺和腮腺轻度摄取增加。患者一年前诊断为淋巴细胞性间质性肺炎。实验室检查显示轻度贫血(血红蛋白100 g/L)和血小板增多(血小板470×10⁹/L),血清蛋白电泳和免疫球蛋白定量检测显示多克隆高丙种球蛋白血症:IgG 65 g/L(正常范围7-16 g/L),IgA 10-12 g/L,IgM 4-5 g/L。自身抗体(抗核抗体、类风湿因子、抗中性粒细胞胞浆抗体)检测结果为阴性,补体水平正常。颈部2.5厘米淋巴结切除活检显示多克隆浆细胞增多和增生性生发中心,未发现恶性肿瘤的证据。
背景
上述两个临床病例分别代表了特发性多中心型Castleman病的不同亚型。诊断和管理Castleman病(尤其是iMCD)存在较大的临床挑战,原因有以下几点。首先,Castleman病较为罕见,大多数医生很少遇到。其次,其临床表现极为异质性,范围介于无症状的淋巴结肿大到慢性炎症伴淋巴结肿大(病例2),再到严重的、快速进展的细胞因子风暴(病例1)。第三,iMCD可以模仿具有重叠症状和实验室异常的风湿性疾病,且对皮质类固醇等常见治疗有反应。最后,与霍奇金淋巴瘤(例如Reed-Sternberg细胞)等克隆性恶性疾病不同,Castleman病的组织学特征并非特异性,也可能出现在感染性、自身免疫性和肿瘤性疾病中。因此,许多Castleman病患者会以诊断待定的形式出现在风湿病科医生面前。
Castleman病的分类
Castleman病可以根据临床表现和组织学特征进行分类,但其预后和治疗主要由临床表现(而非组织学分类)决定(图1)。传统上,Castleman病的临床分类基于两个二元因素:肿大淋巴结区域的数量以及是否存在全身症状。仅有一个淋巴结区域肿大的患者被归类为单中心型Castleman病(UCD),而有多个淋巴结区域肿大的患者则被归类为多中心型Castleman病(MCD)。UCD很少伴有全身症状,通常可以通过手术切除治愈,而MCD通常包括全身性炎症症状,需要全身治疗。
然而,在过去15年中,一些重要的新亚型被纳入标准分类,这些亚型展示出淋巴结受累和全身症状模式的更为复杂的谱系(图1)。我们现在知道,UCD可以与全身性免疫失调相关,例如类似MCD的炎症状态、副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus, PNP)、闭塞性细支气管炎和AA型淀粉样变性。此外,并非所有多区域淋巴结肿大的患者都伴有全身症状。目前,仅有少数邻近区域淋巴结肿大且无症状的患者被归类为少中心型Castleman病(oligocentric Castleman disease, OCD或OligoCD),而淋巴结肿大分布更广泛且无症状的患者归类为无症状多中心型Castleman病(asymptomatic multicentric Castleman disease, aMCD)。
有症状的多中心型Castleman病(MCD)有三个主要亚型:POEMS综合征相关多中心型Castleman病(polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal paraprotein syndrome-MCD, POEMS-MCD)、人类疱疹病毒8型相关多中心型Castleman病(HHV-8 associated MCD)和特发性多中心型Castleman病(idiopathic multicentric Castleman disease, iMCD)。POEMS-MCD的诊断可以通过单克隆蛋白(通常是血清中的IgA或IgG λ单克隆蛋白)和周围神经病变的存在来辅助诊断。大多数POEMS-MCD患者由血液科医生治疗,治疗主要针对浆细胞疾病。HHV-8相关MCD通常发生在HIV感染或其他免疫缺陷的背景下,诊断可以通过免疫组化(LANA-1阳性,提示HHV-8感染)以及部分患者血液中可检测到的HHV-8病毒血症来辅助。HHV-8相关MCD的治疗通常需要治疗HIV/免疫缺陷,同时还需使用利妥昔单抗或其他全身治疗来管理MCD。在有症状的MCD亚型中,iMCD最有可能由风湿病学家诊治,因此也是本综述的重点。
iMCD有三个亚型,这些亚型与自身免疫性疾病和自身炎症性疾病存在显著重叠。这三种亚型的关键特征总结于表1。
鉴于它们的异质性和不同的治疗方法,必须熟悉iMCD的亚型,并学会如何将它们与关键的类似疾病区分开来。
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iMCD-血小板减少、水肿、发热、网状纤维化/肾功能障碍、器官肿大(iMCD-TAFRO)
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iMCD-特发性浆细胞淋巴结病(iMCD-IPL)
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iMCD-非特指型(iMCD-NOS)
这三种亚型可以被视为一个谱系,其中iMCD-TAFRO位于一端,iMCD-IPL位于另一端,而iMCD-NOS位于中间,但与iMCD-IPL的重叠更多。iMCD-TAFRO患者表现为严重的、高致病性的细胞因子风暴综合征,伴有血小板减少、液体积聚(水肿、水肿、积液)、低容量淋巴结肿大和肾功能障碍,如病例1所示。iMCD-NOS和iMCD-IPL患者往往表现为慢性亚急性淋巴结肿大、贫血、正常或升高的血小板、多克隆高γ球蛋白血症和全身性炎症,但器官功能得以保留,如病例2所示。因此,iMCD应纳入淋巴结肿大患者的鉴别诊断中,同时也应纳入细胞因子风暴患者的鉴别诊断中。
iMCD的流行病学
在美国进行的一项首批大规模流行病学研究中,估计美国每年iMCD的发病率为994到4216例。所有CD的估计患病率为每百万人16.2例;UCD为每百万人5.1例,iMCD为每百万人9.7例。在iMCD病例中,53.3%为男性,46.7%为女性,平均年龄为51.4岁。尽管该研究仅识别出一小部分18岁以下的患者,但可能是由于数据收集和识别的混杂因素导致的。根据经验,iMCD在各个年龄段的分布非常均匀,且相当一部分iMCD-TAFRO发生在儿科患者中。
世界各地不同地区之间存在差异。关于Castleman病的大部分文献来自东亚、北美和西欧,其他地区的数据则相对匮乏。考虑到这些局限性,有趋势表明,尽管亚洲和北美/欧洲的Castleman病总发病率相似,但西方国家的UCD比例更高。在新西兰,波利尼西亚裔患者在iMCD病例中所占比例过高。关于TAFRO的早期文献大多来自亚洲,特别是日本,描述了20岁到50岁的东亚男性居多,但在近年来,北美和欧洲报告的iMCD-TAFRO患者越来越多。中国的一项多中心研究纳入731例MCD患者,结果显示其中绝大多数(98.3%)为HHV-8阴性,19.3%为无症状MCD。在符合Castleman病协作网络(CDCN)诊断标准的580例iMCD患者中,25.9%患有“重度”疾病,7.1%为iMCD-TAFRO。同样,iMCD-IPL作为iMCD的一个亚型的概念起源于日本和中国,文献中描述的几乎所有iMCD-IPL病例均为东亚人。北美可能也存在更多iMCD-IPL患者,但历史上未被识别为iMCD-IPL。
iMCD的病理生理学
大多数Castleman病(尤其是iMCD)的病因仍未知。血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)突变存在于一小部分UCD患者中,但在其他情况下,尤其是iMCD中,尚未发现有贡献的克隆性异常。HHV-8-MCD是由产生病毒IL-6的病毒驱动的,而POEMS-MCD由浆细胞肿瘤引起。尽管iMCD的原因尚未明确,但研究尚未发现感染性触发因素或克隆性肿瘤。尽管通常称为淋巴增殖性疾病,但一项研究表明,淋巴细胞迁移可能比增殖对淋巴结肿大的发展更为重要。
炎症是症状性MCD病理生理学的核心。白细胞介素-6(IL-6)-可溶性IL-6受体(sIL-6R)-可溶性gp130轴的中心作用在30多年前就已经阐明,也是关键驱动因素,这是基于临床试验显示抗IL-6治疗的有效性。司妥昔单抗(抗IL-6治疗)是目前唯一获得FDA或EMA批准用于iMCD或任何类型Castleman病的治疗方法。然而并非所有患者都对其有效;其他细胞因子(包括IL-1、CXCL13和TNF)也可能参与其中。iMCD中炎症的触发因素或原因尚未被发现。
诊断
UCD、OCD和aMCD的诊断与治疗
OCD和aMCD患者,以及大多数UCD患者,通常没有全身性炎症或终末器官损伤。因此,诊断主要依赖于活检以及排除类似疾病(如淋巴瘤、结节病和自身免疫性疾病)。UCD可以表现为全身任何部位的局部淋巴结肿大,但通常表现为纵隔和腹膜后深部淋巴结受累。患者和外科医生有时对这些病例的侵入性手术持谨慎态度。然而,切除肿块既是诊断手段,也是治疗方法,因此强烈建议进行手术切除。如果手术切除不可行(例如,病变包绕重要血管)且没有全身症状,则观察也是合理的。对于因压迫邻近结构而出现症状的不可切除的UCD患者,利妥昔单抗可以减轻UCD的体积,放疗和冷冻消融也可以使用。在导致全身性炎症的不可切UCD患者中,IL-6抑制或其他抗炎治疗可能有用。副肿瘤性特征,如副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus, PNP)和闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans, BO),可能发生在UCD中,这些患者的预后更差。免疫抑制剂,如吗替麦考酚酯或西罗莫司,对PNP可能有效。然而,在伴有BO的UCD中,无论是全身治疗还是完全手术切除,似乎都无法缓解BO或阻止BO的进展。在一些患有UCD和BO的患者中,可能需要进行肺移植。
OCD是一个新概念,首次于2023年描述,其最佳治疗方法仍在不断发展。部分患者可能适合手术切除,而另一些患者可能从利妥昔单抗减瘤负荷中受益。传统上,所有MCD患者都被认为是有症状的。然而最近一项中国研究描述了一组患者的淋巴结肿大分布在膈肌两侧,但没有全身症状,因此归类为aMCD。这些患者似乎不会从全身治疗中获益。在中位随访时间为46.5个月的研究中,114名患者中仅有6名(5.3%)进展为具有iMCD特征的全身症状。因此对于aMCD患者,观察可能是合适的。
怀疑iMCD时的诊断检查
Castleman病(CD)的整体诊断方法如图2和图3所示。
对于患有急性细胞因子风暴综合征和终末器官损伤(如肾衰竭和伴有快速液体积聚的水肿)的患者,应考虑iMCD-TAFRO(图2)。对于患有亚急性疾病(通常在门诊环境中看到)的患者,其特征为淋巴结肿大和炎症,iMCD-NOS和iMCD-IPL均应纳入鉴别诊断(图3)。2017年国际共识标准可用于iMCD的诊断,详见下表。尽管2017年的标准并未区分iMCD-TAFRO、iMCD-IPL和iMCD-NOS,但仍然是诊断的黄金标准,所有iMCD患者都应符合这些诊断标准。
怀疑iMCD时的实验室检查
建议的实验室检查如图2和图3所示。C反应蛋白(CRP)是诊断和监测iMCD的关键检查。尽管细胞因子水平可以提供额外的价值,但CRP更能反映疾病活动性,可以在实时频繁测量,并可用于监测治疗反应。其他简单的炎症标志物,如可溶性CD25(也称为可溶性白细胞介素-2受体,是T细胞激活的标志物)、血清铁蛋白和D-二聚体,可以作为简单的生物标志物,帮助区分iMCD与其他细胞因子风暴综合征(图2),以及监测治疗反应。测量细胞因子/细胞因子受体/趋化因子水平(如IL-6、VEGF、CXCL9和sCD25)的实际价值有限。即使在炎症严重的患者中,IL-6通常也不会显著升高(IL-6在大多数组织中依赖缓冲信号通路,因此血清水平不能反映细胞内效应),并且在所有患者接受IL-6阻断治疗后,IL-6水平会显著升高,这是由于检测方法的问题(不应将其解释为复发的迹象;建议在使用阻断剂后不再检测IL-6)。血清蛋白电泳、IgG和IgG4可能非常有用。如果这些指标显著升高,则提示iMCD-IPL,而在iMCD-TAFRO中,IgG通常正常或略有下降或升高。在iMCD中可能会出现自身抗体阳性,但极高水平的特定自身抗体应促使考虑其他疾病。还应注意,自身免疫性疾病(如干燥综合征、狼疮)和自身炎症性疾病很少会与iMCD同时发生。血清白蛋白通常较低,而尿白蛋白/肌酐比值在基线时较高。应在基线时进行HIV、病毒性肝炎和HHV-8的病毒检测,并考虑检测EB病毒载量,因为EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(EBV-HLH)或慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)可能会模仿TAFRO综合征。
影像学检查在怀疑iMCD中的应用
至少对于疑似iMCD的患者,应接受从颈部到骨盆的CT扫描,以评估淋巴结肿大的范围,检查是否存在肝脾肿大,以及评估类似Castleman病的相关疾病特征(例如IgG4相关疾病中的胰腺肿胀或腹膜后纤维化)(图4)。
对于伴有泪腺肿大且疑似IgG4相关疾病的患者,还应进行头部/眼眶的CT检查。颅内受累和侵袭性骨病灶更倾向于提示侵袭性肿瘤、自身炎症性或感染性病变,而非Castleman病。OCD和MCD通常表现为较小的淋巴结(短轴通常<3厘米),而UCD中的淋巴结肿块可能相当大,通常>5厘米。在CT检查中,约30%到40%的iMCD-NOS患者可见肺部受累,如结节、囊肿和实变。液体积聚的证据,包括心包积液、胸腔积液、皮下水肿/水肿,可以在所有三种iMCD亚型中看到,并且是iMCD-TAFRO的必备特征。最近发现淋巴结周围脂肪浸润是一个有助于诊断的特征。在iMCD研究中,尤其是来自亚洲的研究中,肾上腺异常如肾上腺出血和肾上腺炎较为常见,但在西方国家也有报道。
18F-FDG PET/CT检查对于确定最适合活检的FDG摄取最活跃的淋巴结以及评估类似疾病(图4)都很有帮助。Castleman病通常表现为轻度到中度的FDG摄取;极高的摄取应引起对其他病变(如侵袭性淋巴瘤或其他恶性肿瘤)的怀疑。此外,PET-CT还可能揭示FDG摄取活跃的血管炎,或骨骼受累,可能提示组织细胞病、恶性肿瘤或其他自身炎症性疾病,而不仅仅是iMCD。
组织学检查在怀疑iMCD时的应用
高质量的淋巴结活检是必不可少的。只要有可能,应尽量获取最大和/或FDG摄取最活跃的淋巴结的切除性活检。细针抽吸活检不应用于Castleman病的诊断。核心针活检有时可以确诊Castleman病,但更有助于排除其他肿瘤性和感染性淋巴结肿大的原因。一项研究显示,核心针活检的诊断率仅为2%。确定所在中心的外科服务(耳鼻喉科、外科肿瘤科)是否能够在局部麻醉下迅速切除淋巴结,可能有助于加快活检进程,而非等待全身麻醉下的手术室时间。淋巴结应进行“淋巴瘤样处理”,包括流式细胞术,因为淋巴瘤通常在这些患者的鉴别诊断中较为重要(见表1)。
Castleman病的组织病理学特征如图5所示,分布在血管增生型和浆细胞型的两端,混合型则介于两者之间。血管增生型组织病理学特征为生发中心萎缩,生发中心B细胞减少,生发中心血管增多,包括被称为“棒棒糖征”的穿透性血管,以及套区扩张,呈“洋葱皮”样外观。血管增生型组织学曾被称为透明血管型,尽管后者术语仍用于UCD。浆细胞型组织病理学特征为滤泡间区和滤泡中心出现多克隆浆细胞片,以及皮质和髓质中淋巴滤泡数量增加的滤泡中心增生。混合型Castleman病具有血管增生型和浆细胞型的特征。
临床病理相关性至关重要。所有组织学亚型中均可见一定程度的血管增生和生发中心退化,且组织学亚型间的观察者间变异度较高。Castleman病的组织学特征也可能出现在自身免疫性疾病、自身炎症性疾病、感染和恶性肿瘤患者的反应性淋巴结中,因此需要结合临床和实验室特征进行诊断。这通常最好由临床医生直接与解读淋巴结的病理学家沟通完成。除非另行通知,病理学家通常专注于排除恶性淋巴瘤、肉芽肿和肿瘤。如果病理学家不知道iMCD在鉴别诊断中较为重要,则标本可能会被解释为“反应性”(图5)
iMCD各亚型的诊断
尽管iMCD的三种亚型表现各异,但它们都应符合iMCD的诊断标准。这三种亚型的特征总结于表1。
iMCD-TAFRO
TAFRO综合征最初于2010年在日本被描述,最初大多数病例报告为30-50岁的亚洲男性。重要的是,iMCD-TAFRO一直存在于全球各地的Castleman病患者中,只是之前没有被专门分类。TAFRO不受年龄、性别或种族的限制。iMCD-TAFRO的首个国际定义于2021年发布。尽管大多数TAFRO病例与iMCD相关,但四分之一的日本TAFRO患者根本没有淋巴结肿大,因此没有Castleman病。在这些没有CD的TAFRO病例中,其病因仍未知。TAFRO的主要类似疾病为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)和脓毒症(表1)。值得注意的是,TAFRO患者可以在骨髓、肝脏、淋巴结和其他活检中看到噬血现象。然而在TAFRO中,血清铁蛋白和sCD25仅轻度升高,而C反应蛋白(CRP)通常高于HLH(图2)。其他自身炎症综合征(如Still病和VEXAS综合征)也可能表现为淋巴结肿大、液体积聚和血小板减少,从而模仿TAFRO。在TAFRO中,CT或MRI显示肾上腺受累很常见,且碱性磷酸酶(ALP)通常比其他肝酶和胆红素升高得更多。在iMCD-TAFRO中,CRP和D-二聚体是简单的炎症标志物,可用于监测患者对治疗的反应。
病例1:患者的血清铁蛋白为950 μg/L(参考值<300;在HLH中,铁蛋白通常远高于3000 μg/L),sCD25仅为620 U/mL(参考值<852),但D-二聚体为5500 μg/L(参考值<500)。尿白蛋白/肌酐比值升高至150(参考值<3.1),血清白蛋白为17 g/L。病理学家在了解怀疑iMCD-TAFRO的情况下重新审查了他的淋巴结,发现存在血管增生(包括棒棒糖样病变)、萎缩的生发中心和“洋葱皮样”改变,符合血管增生型Castleman病的表现。最终患者诊断为iMCD-TAFRO。
iMCD-IPL
特发性浆细胞淋巴结病(iMCD-IPL)最初于1980年在日本报道,存在于MCD患者中。与iMCD-TAFRO一样,iMCD-IPL一直存在于全球各地的Castleman病患者中,只是之前从未被专门分类。患者表现为淋巴结肿大、贫血、严重的炎症反应和显著的多克隆高丙种球蛋白血症。在随后的几十年中,该疾病在西方文献中鲜有关注。随着2000年代初IgG4相关疾病(IgG4-RD)的发现,很快发现许多IPL病例存在血清IgG4升高以及淋巴结中IgG4阳性浆细胞。日本研究者提出IPL是iMCD的一个亚型。中国研究者将iMCD-IPL定义为:1)符合2017年CDCN的iMCD-NOS标准;2)IgG水平升高(>17.4 g/L);3)病理亚型为浆细胞型或混合型;4)血小板计数升高(>350×10⁹/L)。日本使用的高丙种球蛋白血症(PHGG)阈值更高,即丙种球蛋白>40 g/L或IgG>35 g/L,但从实际角度来看,中国和日本的研究均显示存在显著的PHGG,中位IgG水平>40 g/L。
iMCD-IPL患者具有独特的自然病程;尽管其全身性炎症程度高于iMCD-NOS(中位CRP 130 mg/L vs 42 mg/L),但该疾病的行为表现出乎意料地惰性,iMCD-IPL患者的生存期可能更长(估计5年总生存率97% vs 85.5%)。因此,在过去三年中,iMCD-IPL已被接受为iMCD的一个独特且重要的亚型。鉴于存在显著的多克隆高丙种球蛋白血症、血清IgG4升高以及淋巴结中IgG4阳性浆细胞增多,iMCD-IPL最重要的类似疾病为IgG4-RD。IgG4-RD的淋巴结肿大有5种经典亚型,其中一种为“iMCD样”亚型,仅凭组织学无法与iMCD区分。关键的区分特征为,iMCD-IPL患者存在严重的炎症反应,通常伴有发热且CRP>50 mg/L以及贫血,这些在IgG4-RD中较为罕见。此外,IgG4-RD常有结外病变,且通常比iMCD-IPL对糖皮质激素更为敏感。干燥综合征也可能表现为贫血、多克隆高丙种球蛋白血症、淋巴结肿大和淋巴细胞性间质性肺炎(图3,表1)。
病例2:患者的IgG亚类被送检,结果显示血清IgG4显著升高,达到9 g/L(参考值<1.25)。一年前因肺部楔形活检和邻近淋巴结检查被诊断为淋巴细胞性间质性肺炎;病理报告显示存在血管增生和多克隆浆细胞增多。该病例与病理学家进行讨论,提到了对iMCD-IPL的临床怀疑以及血清IgG4水平。病理学家重新审查了标本,在切除的淋巴结中发现符合Castleman病的表现,浆细胞型,IgG4阳性浆细胞高达105/HPF,IgG4/IgG比率为40%。
在这种情况下,临床病理诊断为iMCD-IPL。尽管iMCD-IPL患者的淋巴结中IgG4+浆细胞可能超过IgG4-RD的诊断阈值,但由于没有其他结外IgG4阳性病变,iMCD-IPL的诊断优先于IgG4-RD。
iMCD-NOS
不符合TAFRO或IPL标准的iMCD患者被归类为iMCD-NOS。iMCD-NOS表现为弥漫性、通常体积较小(<3厘米)的淋巴结肿大,炎症表现为CRP或ESR升高,轻度至中度贫血以及轻度多克隆高γ球蛋白血症。肺部异常(包括结节、囊肿、实变、间质增厚和磨玻璃样阴影)较为常见。大多数患者病程较为惰性,但部分患者可能出现快速的终末器官损伤和危重病。主要类似疾病包括自身免疫性疾病、感染和IgG4相关疾病(见表1)。
治疗
iMCD的治疗应遵循2018年CDCN或2020年美国NCCN指南。治疗的基本原则见下文。IL-6抑制剂司妥昔单抗是一线治疗药物,但许多类别的抗炎药和免疫调节剂以及细胞毒性化疗药物也显示出疗效。由于iMCD是一种以淋巴细胞和浆细胞增殖导致炎症为特征的疾病,iMCD的全身治疗可以分为三大类:
1.抗炎/免疫调节治疗:
a.抗细胞因子治疗:IL-6抑制剂被推荐为所有患者的一线治疗,且是研究最为充分的药物。其他药物包括IL-1抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。
b.JAK抑制剂(JAKi):如芦可替尼。
c.哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂(mTORi):如西罗莫司。
2.细胞毒性、抗淋巴瘤治疗:
a.利妥昔单抗:常单独使用或与其他疗法(如化疗和硼替佐米)联合使用。
b.多药化疗:如环磷酰胺、羟基多柔比星、长春新碱和泼尼松(CHOP)方案可用于严重、难治性iMCD-TAFRO病例。
c.依托泊苷:常用于iMCD-TAFRO的细胞因子风暴,通常与利妥昔单抗和硼替佐米联合使用。
d.BTK抑制剂(BTKi):奥布替尼起效较慢,但在iMCD-IPL中可产生持久反应。
3.抗骨髓瘤治疗:
a.沙利度胺:与环磷酰胺和泼尼松(TCP)联合使用,在亚洲有应用报道。其他免疫调节剂(IMiDs,如来那度胺)的研究较少。
b.蛋白酶体抑制剂:如硼替佐米在iMCD中具有活性。
在iMCD中进行的首个前瞻性研究是一项随机2期试验,研究了IL-6抑制剂司妥昔单抗。结果显示,34%的患者通过IL-6阻断实现持久缓解。然而该研究中没有纳入TAFRO患者,尽管后续研究表明他们对治疗有反应,并且随着更现代的选择标准排除OCD和aMCD,反应率可能会更高。根据2018年发布的CDCN指南,推荐使用静脉注射司妥昔单抗11 mg/kg进行IL-6抑制作为一线治疗。如果无法获得司妥昔单抗,可以使用IL-6受体抗体托珠单抗8 mg/kg(最多800 mg)。
对于重度患者(符合以下两项:ECOG体力状态≥2,肾小球滤过率<30 mL/min,全身性水肿,血红蛋白<80 g/L,或伴有间质性肺炎的症状性肺部受累),建议在治疗的最初几周内每周进行IL-6抑制,并联合使用其他疗法,如皮质类固醇。如果在使用IL-6抑制治疗的严重病例中出现进行性器官功能障碍的证据,则建议使用联合细胞毒性化疗。根据指南进行治疗与改善预后相关。
在中国进行的一项前瞻性研究中,25名新诊断iMCD患者接受沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松(TCP)治疗。TCP耐受性良好,48%的患者实现至少持续24周的持久肿瘤和症状缓解。对IL-6抑制耐药的患者是一个临床挑战,最佳的二线治疗方案应根据具体情况确定,最好与Castleman病卓越中心进行咨询。一些患者可能对简单的操作(如从一种细胞因子抑制剂转换为另一种)有反应,而其他耐药病例则需要更积极的方法,如加入细胞毒性化疗。
病例1:该患者接受司妥昔单抗治疗,反应良好。患者仍有轻微的持续疲劳和脑雾,但淋巴结肿大已消退,实验室指标已恢复正常,并且已能够重返工作岗位。
病例2:该患者最初接受司妥昔单抗治疗3个月,反应不佳;随后转为接受沙利度胺、环磷酰胺和泼尼松治疗,在治疗4个月后获得良好的临床和生化反应。
讨论:未满足的需求和未来工作
在过去的15年中,尽管取得了巨大进展,但仍有许多亟待解决的问题。Castleman病的病因仍未明确。尽管在所有亚型的CD中,淋巴结的特征性组织学表现仍是统一的诊断线索,但CD所涵盖的临床综合征的巨大异质性,以及这些改变也作为自身免疫性疾病和感染中的反应性表现,引发了CD是否真正是一种疾病还是许多不同疾病实体的问题。此外,TAFRO综合征可以在没有淋巴结肿大的情况下发生,因此根据定义,在多达25%的病例中没有CD,也引发了关于iMCD与TAFRO综合征之间的关系的问题,以及在有和没有CD的TAFRO中是否存在不同的致病因素。
先天和适应性免疫系统的失调显然在iMCD中起作用。尽管目前的诊断标准要求排除自身免疫和自身炎症性疾病,但该标准旨在确保考虑并排除或纳入那些可以模仿iMCD的其他疾病。一般来说,对于表现为明确自身免疫性疾病且淋巴结呈现类似Castleman病组织学表现的患者,应优先考虑自身免疫性疾病的诊断。然而,无论是从作者的经验还是从文献来看,罕见的iMCD病例可以与干燥综合征、系统性红斑狼疮(SLE)和其他自身免疫性疾病同时出现。这些疾病在病理生理学上有重叠;例如,I型干扰素反应在TAFRO和SLE中均上调。鉴于淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)与高丙种球蛋白血症和自身免疫性疾病均有很强的关联,因此iMCD-IPL和自身免疫性疾病(如干燥综合征和系统性红斑狼疮)与LIP的关联并不意外。在TAFRO中发现了干燥综合征抗体,并且已报告了多例干燥综合征与TAFRO同时发生的病例。最近一项研究显示,在iMCD患者中,常见的结缔组织病自身抗体(如ANA、抗SSA和直接抗球蛋白试验)以及抗细胞因子抗体(如抗TNF和抗干扰素λ2)富集。
Castleman病现在在两个重要领域得到了WHO的认可。2016年10月,Castleman病在国际疾病分类(ICD)第10次修订版中首次获得了其独特的编码;Castleman病的ICD-10编码为D47. Z2,属于“淋巴样、造血和相关组织的其他行为不确定或未知的肿瘤”类别。在2024年WHO淋巴瘤分类第5版中,Castleman病首次被纳入“以B细胞为主的肿瘤样病变”一章。值得注意的是,IgG4-RD也包含在这一章中。这两种疾病都以B细胞/浆细胞富集的淋巴组织肿大为特征,通常伴有IgG4阳性浆细胞增多和多克隆高丙种球蛋白血症。这两种疾病的共同点和区别特征可能会为未来的病因学、病理生理学和治疗研究提供信息。尽管iMCD总是涉及淋巴结肿大和自身炎症,但IgG4-RD在三分之二的患者中显示淋巴结肿大,且器官区域受累更为多态,很少有严重的全身性炎症或B症状。大约25-55%的iMCD患者对利妥昔单抗治疗有反应,而利妥昔单抗或inebilizumab的B细胞耗竭治疗在超过85%的IgG4-RD患者中有效。
治疗方面仍有许多未满足的需求,最紧迫的是如何处理治疗失败,特别是在TAFRO患者中。根据经验,TAFRO在找到正确的治疗后可能会迅速且完全缓解,但随着许多靶向治疗药物的可用性,关于序贯治疗的合理决策仍存在困难。结合多组学和机器学习(人工智能)方法可识别iMCD-TAFRO中的潜在靶点TNF,并在一名对多线治疗耐药的严重iMCD-TAFRO患者中使用阿达木单抗诱导持久缓解。识别其他新靶点,并在临床试验中重新利用药物针对这些靶点将至关重要。正在计划一项前瞻性临床试验,以研究JAK抑制剂芦可替尼在iMCD中的应用。
大多数数据表明,不应停止抗炎药物治疗(如IL-6)。然而,沙利度胺为基础的治疗可能是iMCD的一种有限期选择。在中国的一项研究中,停用沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松(TCP)的患者中,由于进展事件较少,中位无进展生存期(PFS)尚未达到,但停药后的3年PFS率估计为88.4%。对于部分缓解的iMCD-NOS和iMCD-IPL患者,应如何积极治疗仍是重要问题。随着越来越多的口服选择(JAKi、IMiDs、BTKi)的出现,确定实现更深度反应的最有效且毒性最小的方法也至关重要。生活质量以及患者的观点正在前瞻性研究中进行评估,这将为治疗决策增添一个重要维度。
总结
iMCD以亚急性的淋巴结肿大和炎症表现为主,在门诊环境中主要表现为iMCD-NOS和iMCD-IPL,而在住院环境中则可能表现为严重的细胞因子风暴(iMCD-TAFRO)。简单的实验室检查,如CRP、SPEP、IgG和IgG4,在疾病的诊断中非常有帮助。iMCD的诊断需要进行切除性淋巴结活检,并由有Castleman病经验的病理学家进行审查。Castleman病是一种临床病理学诊断;临床医生和病理学家必须结合临床、实验室和组织学发现来进行诊断。尽管IL-6抑制对相当一部分患者有效,但其他细胞因子和趋化因子在病理生理学中起着关键作用,需要进行前瞻性临床试验。过去15年中该疾病取得的快速进展展示了在罕见病领域可以取得的成就。通过像CDCN这样的网络进行患者驱动的研究和教育,将为持续的工作提供重要的以患者为中心的视角。
参考文献
Arthritis Rheumatol. 2025 Jun 2. doi: 10.1002/art.43269.
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