小肠绒毛萎缩性疾病概述,临床医生重点关注这五类!

2020-03-27 Frank周毅骏 消化界

随着小肠镜、胶囊内镜的出现,开启了对小肠疾病的探索之旅,临床上逐渐出现一批以反复腹泻、体重减轻、营养不良为临床表现,小肠黏膜病理活检提示存在小肠绒毛萎缩甚至消失的一类人群。针对此类人群,临床医师需重点

随着小肠镜、胶囊内镜的出现,开启了对小肠疾病的探索之旅,临床上逐渐出现一批以反复腹泻、体重减轻、营养不良为临床表现,小肠黏膜病理活检提示存在小肠绒毛萎缩甚至消失的一类人群。针对此类人群,临床医师需重点关注以下几类小肠绒毛萎缩性疾病。

1
自身免疫性肠炎
(Autoimmune Enteropathy,AIE)

(1) AIE的历史沿革:1982年英国的两位儿科医生Unsworth和Walker-Smith最早报道了1例15个月的婴儿出现反复腹泻、体重减轻、呕吐,小肠黏膜病理提示小肠绒毛萎缩,血清抗肠上皮细胞IgG抗体阳性,经过去麸质、牛奶、鸡蛋及8个月肠外营养支持治疗后仍未见明显好转,经环磷酰胺治疗后症状明显好转,血清抗体转阴,由此提出AIE的概念。至2007年Mayo Clinic发表了一篇关于11例成人AIE的报道,由此AIE开始逐步被人们关注。

(2) AIE的发病机制:AIE的发病机制目前还不清楚。或与FOXP3基因突变(调节性T细胞稳态缺陷而导致的一种过度活跃的免疫状态)以及肠上皮细胞异常表达HLA Ⅱ类分子,导致肠上皮细胞抗体产生有关。

(3) 成人AIE的临床表现:主要临床表现是顽固性腹泻和营养吸收不良。其中腹泻次数平均每天可达10次以上,多为水样便,很少表现为黏液便、脓血便或脂肪泻。非特异性临床表现有消瘦、乏力、贫血、低蛋白血症等。约87%的患者合并各种自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、干燥综合征、自身免疫性肌病等。

(4) AIE的实验室检查及自身抗体:实验室检查缺乏特异性改变,可见转氨酶轻度升高(一般超过正常上限值2~5倍)、白蛋白降低、脂溶性维生素缺乏、电解质紊乱等。大多数患者血清中可检出AIE抗体,大致分为三类:①抗肠上皮细胞自身抗体,包括抗肠细胞上皮抗体(anti-enterocyte, AE)及抗杯状细胞抗体(anti-goblet cell, AG),阳性率约87%;②其他抗体:包括抗核抗体(ANA)、抗干燥综合征A抗体(SSA)、抗磷脂抗体、抗酿酒酵母菌抗体(ASCA)、核周型抗中性粒细胞胞质抗体(p-ANCA)、抗GAD65及抗壁细胞抗体阳性,阳性率约67%;③抗组织转谷氨酰酶抗体(抗t-TG抗体):阳性率约33%。值得注意的是,如无临床症状, 单纯抗体阳性并不能诊断AIE。

(5) AIE胶囊内镜表现:绒毛萎缩,扇贝样、裂隙样改变,近端小肠重于远端小肠。

(6) AIE的病理特征:①绒毛变钝、萎缩;②黏膜固有层单个核细胞增多,主要以淋巴细胞和浆细胞增多为主;③深部隐窝淋巴细胞浸润增多,表面减少;④隐窝上皮内凋亡小体增多;⑤杯状细胞减少,潘氏细胞减少或缺失。部分患者出现小场外累及,28%累及食管,可见嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润;86%累及胃,可见自身免疫性胃炎;64%累及结肠,可见上皮淋巴细胞增多,隐窝萎缩。

→:表面上皮绒毛损伤,绒毛变钝;
*:中性粒细胞浸润,形成隐窝脓肿
图片引自:Akram S , Murray J A , Pardi D S , et al. Clinical gastroenterology and hepatology , 2007, 5(11):1282-1290.

(7) 成人AIE Mayo诊断标准:①成人发病的慢性腹泻(病程超过6个月);②营养不良;③特征性的小肠病理改变:部分/所有绒毛萎缩,深部隐窝炎,隐窝凋亡小体增加,固有层淋巴、浆细胞增多;杯状细胞、潘氏细胞减少;④排除其他原因引起的小肠绒毛萎缩性疾病:乳糜泻,口炎性腹泻,小肠淋巴瘤等;⑤AE和(或)AG抗体阳性。符合①-④条是诊断的必须条件,血清抗体阳性有助于诊断,但非必须。

2
乳糜泻
(Celiac Disease,CD)

(1) CD的“冰山模型”:CD是一种在遗传易感性的儿童和成人发生由麸质类食物诱发的慢性、免疫相关的小肠疾病,全球的发病率仅1%,然而因其临床表现多样,很多病人都是沉默型或迟发型,其实际潜在的发病率远远高于目前的数据。


图片引自:World Journal of Gastrointestinal Pathophysiology, 2017(02):24-35.

(2) CD的临床表现:其临床表现十分多样,胃肠道临床症状主要是慢性腹泻、慢性腹痛、营养不良、膨胀、肠易激、便秘(儿童多见)、消瘦、厌食、呕吐、胃食管反流等;肠外表现主要是缺铁性贫血、乏力、复发性阿弗他口炎、转氨酶升高、青春期延迟、闭经、更年期提前等;合并症主要包括1型糖尿病、乳糜泻家族史、自身免疫性肝病、干燥综合征、Down综合征、Turner综合征等。

(3) 实验室诊断手段:①血清自身抗体检测:抗组织转谷氨酰酶抗体(抗t-TG抗体)和抗去酰胺麦胶蛋白肽抗体(抗DGPs);②基因检测:易感基因HLA DQ2和DQ8,而中国人群普遍携带此易感基因,因此我们需提高对CD的认识。

(4) CD的胶囊内镜表现:扇贝样改变(A),马赛克样改变(B),微小结节样改变(C)及褶皱减少(D)。


图片引自:Green P H R , Rubin M . Gastrointestinal Endoscopy, 2005, 62(5):797-799.

(5) CD的病理:十二指肠黏膜的病理学检查是诊断CD的重要检查。表现为绒毛粗短或萎缩,隐窝增生,固有层单核细胞浸润,上皮内淋巴细胞浸润,然而其和AIE的重要鉴别点在于,CD的杯状细胞是存在的。


图片引自:Bao F , Green P H R , Bhagat G . Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2012, 136(7):735-745.

3
药物引起的小肠绒毛萎缩

目前文献中比较成熟的研究是血管紧张素受体II抑制剂——奥美沙坦(Olmesartan)引起的小肠绒毛萎缩。下图A为服药期间可见小肠绒毛明显减少、萎缩;B为停药6个月后小肠绒毛恢复正常。


图片引自:Rubio-Tapia A , Herman M L , Ludvigsson J F , et al. MAYO CLINIC PROCEEDINGS, 2012, 87(8):732-738.

由此提出奥美沙坦相关肠炎诊断标准:①胃肠道症状(慢性腹泻,体重下降,脂肪泻),②血清抗体:IgA tTG抗体阴性,③肠炎病理证据:绒毛萎缩或不伴有胶原沉积或上皮内淋巴细胞增多,④去麸质饮食治疗无效,⑤排除其他原因引起的肠病(乳糜泻),⑥停用奥美沙坦后,临床及病理缓解。

4
胶原性口炎性腹泻

临床表现为水样腹泻,体重下降和营养不良为主要表现,内镜:食管可见广泛的颗粒样改变(A),十二指肠可见广泛黏膜红斑、颗粒样改变,黏膜褶皱扁平和扇贝样改变(B),回肠可见广泛细小白色颗粒(C)。


图片引自:Zhao X , Johnson R L . Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2011, 135(6):803-809.

病理可见小肠绒毛萎缩,上皮下显示明显胶原带,厚度大于10微米,胶原带内包埋有毛细血管,上皮内淋巴细胞增多。


图片引自:Zhao X , Johnson R L. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2011, 135(6):803-809.

5
普通变异型免疫缺陷病

临床反复发作难治性感染,消化道症状:吸收不良,脂肪泻,乳糖不耐受,蛋白丢失性胃肠病。IgG、IgA明显降低,淋巴细胞计数降低。病理:绒毛低平、萎缩,浆细胞数量明显减少或消失(如下图)。


图片引自:Murray J A , Rubio-Tapia A . Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2012, 26(5):581-600.

综上所述,临床医师在日常工作中要警惕以慢性腹泻,营养不良,体重下降为主诉的患者,需要积极完善内镜检查,特别是胶囊内镜和小肠镜检查,一旦发现存在特征性小肠绒毛萎缩性改变,要积极完善病理活检,完善相关血清抗体检测,筛查上述常见的小肠绒毛萎缩性疾病,早日将潜伏在冰山下的“真凶”找出来。