应用血清肿瘤标志物proGRP改善肺癌管理

近日，在由中国癌症基金会控烟与肺癌防治工作部、中华医学会胸心血管外科学会肺癌学组、中国医师协会检验医师分会和北京医学会胸外科分会举办的“小细胞肺癌多学科诊治新进展论坛”上，关于ProGRP血清标志物在小细胞肺癌的临床诊断、治疗监测、预后评估中的作用的探讨为小细胞肺癌诊疗带来了新的思路。

多学科治疗可以改善患者生存期

目前，肺癌主要按照TNM进行分期，即一看肿瘤大小（T：Tumor）；二看淋巴结情况（N：Lymph Node）；三看有无远处转移（M：Metastasis），从而将NSCLC分为I期、II期、III期、IV期。由于SCLC的I-III期的治疗手段非常接近，所以，一般用局限期（I-III期）和广泛期（IV期，即晚期）来分型。

近年来，多项研究显示，包括外科治疗的多学科治疗可以改善患者生存期。2011年的美国临床肿瘤年会，对8，793名被诊断为局限期SCLC患者进行了长达13年的回顾性分析。其中大概7，878多例是以化疗、放疗作为主要治疗手段，只有915多例是做了手术。最终得出发现的结果是：尽管I-III期的局限期SCLC患者均从选择性手术中获益，各期总生存期（OS）均高于非手术治疗，但小细胞肺癌SCLC的手术地位和作用仍然缺乏前瞻性的研究数据。当患者被诊断为晚期，就意味着无法局部根治，必须要用全身药物治疗来延长生存期。

卫生部北京医院肿瘤内科主任程刚教授表示，临床上，2/3的患者初诊时已是广泛期SCLC，如不治疗，中位生存期仅2个月~3个月，预后很差。目前广泛期SCLC的标准治疗为联合化疗，放疗广泛应用于广泛期SCLC的姑息治疗。初始化疗缓解率60%，中位生存期9个月~11个月，2年生存率低于5%.对于早期肺癌，通过临床对比发现，SCLC患者术后化疗能明显提高五年生存率，且对于所有从局限期到广泛期的SCLC患者，不管手术与否，都应进行化疗；而NSCLC患者只有在II、III期，通过术后辅助化疗才能提高五年生存率，I期NSCLC患者并不能从化疗中获益，术后不管做不做化疗，五年生存率是一样的；但SCLC不一样，从局限期到广泛期，不管做不做手术，每一期都应进行化疗。

自20世纪80年代开始，EP方案（足叶乙甙+顺铂）开始作为广泛期SCLC的标准化疗方案，并被多项荟萃分析证实可明显降低广泛期SCLC患者死亡风险，延长生存期。此外，伊立替康联合铂类也是广泛期SCLC一线治疗可选方案。两者疗效一样，但副作用不一样，医生可根据患者对副作用的耐受情况来选择治疗方案。

肿瘤标志物proGRP提高SCLC疾病管理

复旦大学附属肿瘤医院每年收治近1，200例肺癌手术患者，女性患者占多数，该院检验科主任郭林教授介绍说，自从开展肺癌的早期筛查门诊后，通过低剂量的螺旋CT对肺癌的高危人群进行筛查，可以发现不少早期患者，降低无症状肺癌高危患者20%的死亡率。

然而，CT筛查可早期发现早期NSCLC，但对SCLC并无筛查获益。肺癌诊断面临的巨大挑战之一，就是如何更早地发现SCLC.通常，医生可根据活检确诊NSCLC和SCLC，但并非所有的患者都可进行活检，即使符合做活检，很多病例也取不到最终的恶性组织。NSE会有假阳性、假阴性。而痰细胞学检查往往存在超过15%错误判断。因此临床需要更为微创、高灵敏和高特异性的诊断手段。

《中国原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》在影像学检查和组织病理学检查的基础上，增加了肺癌相关标志物的检测。美国临床生物化学协会（NACB）/欧洲肿瘤标志物组织（EGTM）推荐了CEA（癌胚抗原）、CYFRA 21-1（细胞角蛋白片段19）、SCC（鳞状细胞抗原）、NSE（神经元特异性烯醇化酶）、proGRP（胃泌素释放肽前体 ）等五个肿瘤标志物。

对于不同组织学类型的肺癌在治疗各个阶段对肿瘤标志物的选择，NACB指南建议，对于缺少组织学检测结果的非手术患者，当NSE和proGRP水平升高，提示SCLC；在治疗后和随访阶段使用NSE和/或proGRP，从而实现对SCLC更好的管理。

对1994-2010年发表的11篇关于proGRP的文献分析发现：proGRP对SCLC有高敏感性71.6% 、特异性为92.1%.proGRP在SCLC、SCLC和NSCLC混合型肺癌显著升高，在良性肺疾病不升高或处在较低的水平。因此proGRP对SCLC和良性肺疾病具有优秀的鉴别诊断价值。

通过研究也证实，对比其他肿瘤标志物，proGRP对SCLC诊断的敏感性最佳，可以作为SCLC预后评估的重要指标，临床上还能用于监测SCLC治疗效果、复发和预后情况。

肿瘤标志物可以帮助临床选择合适的肺癌治疗方案。治疗无效的SCLC患者出现NSE和proGRP水平升高，提示临床需更换治疗方案。血清学的肿瘤标志物检测不仅方便快速，费用低，与活检相比对患者的创伤较小。

肿瘤标志物的利用大大改善了肺癌的管理。运用肿瘤标志物不仅可以对肺癌组织类型进行鉴别诊断，更快地为患者制定合适的治疗方案，还能监测肺癌患者的治疗过程，确定治疗方案是否有效、是否需要及时更换治疗方案，早期发现肿瘤的复发和转移，有效降低患者死亡率，减少医疗费用。

Elecsys proGRP检测效果获多中心联合验证

中国医学科学院肿瘤医院检验科主任齐军教授介绍说，四家欧洲医学中心联合开展的一项Elecsys proGRP多中心临床研究证实，在不同类型的良、恶性疾病中，proGRP在SCLC中呈现高表达且浓度上升明显， SCLC患者中有60%超过200pg/ml的，而在其他恶性肿瘤中表达不明显，说明proGRP在鉴别SCLC时有良好的特异性。

随着SCLC的疾病进展，proGRP检测值逐渐增高，说明proGRP值和SCLC分期呈成正相关，而其在NSCLC和良性疾病中呈现低水平。因此证实，proGRP可用于SCLC和NSCLC、良性疾病、健康人的鉴别诊断。

中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院和复旦大学肿瘤医院三家医院联合进行了一项胃泌素释放肽前体（proGRP）检测试剂盒（电化学发光法）的临床研究，以验证其临床应用的可行性及检测结果的可靠性。

目前这项研究已经顺利完成，其结果也充分证明罗氏诊断胃泌素释放肽前体（proGRP）检测试剂盒（电化学发光法）各项指标均有优秀的表现，不同浓度多次测量变异系数很小，检测结果稳定可靠。此次临床研究的标本包含常见临床标本和潜在干扰标本等类型，与参比试剂的对比检测研究表明，被考核试剂检测具备临床可行性，检测结果可靠。

中国的临床验证研究与欧洲多中心研究的结果均表明，罗氏诊断Elecsys proGRP电化学发光检测试剂的各项指标都已经达到了临床应用的标准，血清、血浆样本均适用，且操作方便，是目前SCLC的最佳特异性指标。Elecsys proGRP试剂盒的灵敏度、特异性，以及批内/批间的精密度均符合要求，并且具有良好的抗HAMA干扰性能。Elecsys proGRP检测已于2013年获得欧盟批准，预计将于今年年初在中国上市。

相关文献：

Nisman B, Biran H, Ramu N, Heching N, Barak V, Peretz T.The diagnostic and prognostic value of ProGRP in lung cancer.Anticancer Res. 2009 Nov;29(11):4827-32

Tang JH, Zhang XL, Zhang ZH, Wang R, Zhang HM, Zhang ZL, Wang JH, Ren WD.Diagnostic value of tumor marker pro-gastrin-releasing peptide in patients with small cell lung cancer: a systematic review.Chin Med J (Engl). 2011 May;124(10):1563-8.

Park J, Yang JS, Jung G, Woo HI, Park HD, Kim JW, Huh W, Ko JW, Kim H, Cho JY, Lee SY.Subunit-specific mass spectrometry method identifies haptoglobin subunit alpha as a diagnostic marker in non-small cell lung cancer.J Proteomics. 2013 Dec 6;94:302-10.