研究速递：揭示IL-6/STAT3信号轴介导CD8⁺T细胞衰竭的新机制，为肝癌免疫治疗提供新思路

研究背景：肝癌免疫治疗“瓶颈”待破

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居高不下。虽然靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为HCC治疗带来了新希望，但整体疗效仍不理想，其核心原因之一是肿瘤微环境中的免疫逃逸。

其中，CD8⁺T细胞的衰竭（T cell exhaustion）是HCC免疫逃逸的重要特征。然而，导致CD8⁺T细胞功能障碍的分子机制尚未完全阐明。近年来，IL-6/STAT3信号通路被认为是诱导免疫抑制的重要轴心，但其在CD8⁺T细胞衰竭中的作用机制仍需进一步研究。

 图1 论文首图

CD8⁺T细胞相关基因预后模型的构建

研究团队通过差异基因分析及加权共表达网络分析（WGCNA），筛选出59个与CD8⁺T细胞相关的关键基因（图2F）。进一步利用LASSO-Cox回归建立了由KCTD17、TNFRSF4、SLC16A3、C5ORF30四个基因组成的肝癌预后评分模型(图1G-I)。

 图2 CD8⁺T细胞相关基因预后模型的构建

风险评分的免疫浸润特征与信号通路分析

该模型可有效区分高、低风险患者，具有良好的预测效能（AUC＞0.75），并与患者分期（Stage）及肿瘤分级（Grade）密切相关，提示CD8⁺T细胞功能障碍与患者预后紧密相连。进一步的免疫相关分析揭示，高风险组患者的CD8⁺T细胞浸润水平显著降低（图3O），而肿瘤微环境中免疫抑制相关通路被高度激活。GO与KEGG富集分析表明，高危组基因显著富集于JAK/STAT信号传导、IL-6受体结合、细胞因子介导的信号转导等免疫调控过程（图3M-N），提示IL-6可能是驱动CD8⁺T细胞功能衰竭的重要上游信号。

 图3 风险评分模型在肝癌中的预后价值、临床相关性及免疫特征

动物实验证实IL-6促进肿瘤进展并抑制CD8⁺T细胞浸润

在Hepa1-6荷瘤小鼠中，外源性IL-6过表达显著促进肿瘤生长并减少CD8⁺ T细胞浸润，而IL-6中和抗体可显著逆转（图4B-D）。免疫荧光结果显示，IL-6刺激增强STAT3在肿瘤浸润CD8⁺T细胞中的表达（图4E），提示IL-6可激活STAT3信号轴，影响T细胞功能。

 图4 IL-6对肝癌小鼠模型中肿瘤进展及免疫浸润的影响

IL-6上调IL-6R/p-STAT3/c-MAF通路诱导T细胞衰竭表型

IL-6刺激可显著降低CD8⁺T细胞的表达水平，增强CD8⁺T细胞中IL-6R、p-STAT3及转录因子c-MAF表达（图5D-K）。同时上调PD-1、TIM-3、TIGIT、LAG-3共抑制分子（图6A-H），降低细胞毒分子Granzyme B、Perforin（图7）。提示IL-6可通过激活p-STAT3/c-MAF轴促进CD8⁺T细胞衰竭。

图5脾脏和肿瘤组织CD8+ T细胞及IL-6/STAT3通路分子的表达分析

图6小鼠脾细胞及肿瘤浸润淋巴细胞中共抑制分子表达的分析

图7 IL-6抑制CD8⁺T细胞功能

体外共培养验证信号通路机制

在H22细胞与原代CD8⁺ T细胞共培养体系中，IL-6激活显著诱导STAT3磷酸化及c-MAF上调，导致细胞凋亡增加、颗粒酶B和穿孔素下降。阻断IL-6可恢复其细胞毒功能（图8）。该结果明确了IL-6在肿瘤免疫抑制中的直接抑制作用。

 图8 体外共培养验证信号通路机制

临床样本进一步佐证

在患者外周血样本中亦验证了该发现：IL-6R⁺CD8⁺T细胞表现出更高的p-STAT3、c-MAF水平，同时TIM-3、PD-1、CD39升高、杀伤分子降低，显示其呈明显衰竭（图9）。

 图9 临床样本进一步佐证

小结

本研究综合利用生物信息学分析、动物模型、细胞共培养实验及临床样本验证等多层次手段，系统揭示了IL-6/STAT3信号通路对CD8⁺T细胞功能的调控机制。

这一发现为实现HCC的精准免疫治疗与中医药干预提供了重要理论支撑。

参考文献：

Wu Y, Liu X, Yu L, Yan H, Xie Y, Pu Q, Liang Y, Kong Y, Yang Z. Value of CD8+ T cell-related genes and IL-6/STAT3 signaling pathway in the prognosis of HCC and experimental investigation. Int J Biol Macromol. 2025 Oct 30:148526. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2025.148526IF: 8.5 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41176003.