NGS检测助力双原发性食管鳞状细胞癌和胃腺癌临床诊疗

上消化道双原发恶性肿瘤较为罕见，且对诊断和治疗构成挑战。本研究报告了 1 例同步发生的食管鳞状细胞癌（ESCC）与胃腺癌（GAC）病例，强调了基因检测在个性化治疗中的作用。本文报道 1 例 78 岁女性患者被诊断为IIB期食管鳞状细胞癌和IIIA期胃腺癌。因无法手术，患者接受了放化疗和免疫治疗。通过下一代测序（NGS）检测潜在的驱动基因。基因检测显示19p和21q染色体存在扩增，但无驱动基因共突变，提示肿瘤起源独立。食管鳞状细胞癌存在MCL1、RECQL4、NKX2-1、PARP10、RSPO1、MUCL和WTIP基因扩增，而胃腺癌则表现为APC和PRKG1基因缺失，以及ARRDC1和NRARP基因扩增。患者接受放化疗联合信迪利单抗免疫治疗后，病情稳定且无复发。本病例强调了基因变异在双原发癌中的作用，并证明了精准治疗的可行性。

背 景

食管癌和胃癌是消化道的两大恶性肿瘤，对人类健康构成重大威胁，位列全球癌症发病率及死亡率的主要原因之一。据文献报道，食管癌患者发生其他恶性肿瘤的概率在 8.3%-12.6% 之间，其中胃癌的发生率相对较低，仅为 0.8%-1.5%。涉及食管鳞状细胞癌（ESCC）及胃窦腺癌的双原发癌发生率极低此外，这两种癌症在病理类型、发病机制及洽疗策略上存在显著差异．使得临床上难以将其与转移性癌症区分开来。近年来，随着基因检测技术的不断进步，双原发恶性肿瘤的分子生物学研究逐渐深入。既往研究表明，特定的染色体及基因突变可能在双原发癌的发生发展中发挥重要作用。此外，食管鳞状细胞癌与胃窦腺癌的发病机制存在显著差异。例如，食管鳞状细胞癌中19p染色体的扩增可能通过RAS信号通路促进肿瘤侵袭，而在胃窦腺癌中，19p染色体的扩增与细胞周期调控密切相关。目前，食管-胃双原发癌的研究主要集中在诊断与治疗方面，而关于其发生发展的分子机制研究仍较为有限。此外，由于上消化道重建的复杂性，双原发癌患者的手术治疗可行性较低。此外，针对这类患者尚无特定的治疗指南。目前，放疗、化疗与免疫治疗的联合方案被认为是主流治疗策略。然而，基因检测中发现的常见染色体或基因突变是否可作为共享驱动因素，仍需进一步的病例研究及分子机制研究提供更多证据。本病例报告详细描述了 1 例接受序贯放疗联合免疫治疗的 78 岁女性食管-胃双原发癌患者，探讨了染色体变异与双原发癌发病机制的关系及个性化治疗方案，为这类病例的诊断与治疗提供了新的见解。

病 例

患者男，78 岁，2022 年 3 月 23 日因进食时疼痛就诊，无吸烟或饮酒史，自述总体健康状况良好。食管胃十二指肠镜检查（EGD）及活检显示，距门齿 29–34 cm处存在食管鳞状细胞癌（ESCC），同时伴有胃窦腺癌。入院时体格检查及实验室检查未发现明显异常，提示患者可继续后续治疗。2022 年 3 月 31 日，正电子发射断层扫描-计算机断层成像（PET-CT，图1a）显示食管中段（最大标准摄取值SUVmax=13.4）、胃窦（SUVmax=15.1）及区域淋巴结（SUVmax=4.0）存在高代谢灶，证实为无转移的双原发癌。组织病理学检查显示浸润性食管鳞状细胞癌伴角化珠（图2a）及胃窦腺癌伴促纤维增生性间质（图2b）。多学科治疗包括白蛋白结合型紫杉醇（300 mg，4 月 7 日开始）、影像引导放疗（食管计划靶区体积：55.8 Gy；胃计划靶区体积：50.4 Gy，1.8 Gy/分次，4 月 12 日开始）及支持治疗。放疗后化疗（4 个周期）联合信迪利单抗巩固治疗达到部分缓解（实体瘤疗效评价标准1.1版，图1b）及疾病稳定。对病理标本行下一代测序（NGS）以明确食管癌和胃癌的驱动性基因/染色体改变。随访实验室检查结果持续正常，患者治疗过程见图3。患者生活质量良好，未发生主要不良事件。根据组织学检查结果，结合 PET-CT 成像和临床表现，最终诊断为食管鳞状细胞癌（T3N0M0，IIB 期）和胃窦腺癌（T3N2M0，IIIA 期）。

▲图1 患者入院前后的影像学表现

▲图2 食管癌和胃癌的HE染色切片

▲图3 患者管理期间的关键临床事件、诊断评估、治疗干预和后续结果的时间线总结

最初，为阐明患者食管鳞状细胞癌（ESCC）和胃窦腺癌的发病机制，治疗前采集了肿瘤组织样本并进行基因检测。对患者肿瘤组织样本的染色体和遗传变异进行了全面分析，重点检测与癌症相关的突变，包括单核苷酸变异（SNVs）和拷贝数变异（CNVs）。为确保数据的可靠性和临床相关性，筛选过程中采用了严格的质量控制标准。测序结果显示，经过质量控制筛选后，食管鳞状细胞癌（ESCC）和胃窦腺癌（GAC）组织中均成功检出关键的染色体和遗传变异。两种肿瘤组织中均观察到19p和21q染色体扩增，而其他染色体则存在不同的扩增和缺失。两种癌症之间未发现显著的基因共突变。

讨 论

本病例中，基因检测显示食管鳞状细胞癌（ESCC）和胃窦腺癌（GAC）组织中均存在19p和21q染色体扩增（见图4a）。此前研究表明，食管癌细胞中19p染色体扩增可通过激活RAS信号通路增加肿瘤侵袭性，而在胃癌中则与细胞周期进展的调控相关。尽管21q染色体扩增的报道较少，但它可能显著增强肿瘤的恶性程度。值得注意的是，RUNX1（21q22.12）扩增与食管癌侵袭性增加及转移潜能相关，这与染色体不稳定性（CIN）模式一致。在胃癌中，ETS2（21q22.3）扩增通过激活RAS/MAPK通路促进肿瘤增殖，且与化疗耐药相关。然而，文献报道的21q染色体改变主要类型仍为缺失，扩增主要见于晚期或侵袭性病例。

▲图4 食管和胃肿瘤组织中的染色体变异和基因突变拷贝数

每个肿瘤中均检测到基因变异，这些变异具有重要的临床和研究意义（见图4b）。在食管鳞状细胞癌（ESCC）组织中，WTIP和MCL1（19号染色体）等基因的扩增可能增强肿瘤侵袭性和抗凋亡能力，潜在影响肿瘤进展和治疗反应。在胃窦腺癌（GAC）组织中，APC基因缺失可能激活Wnt信号通路，导致预后不良；而ARRDC1基因扩增可能通过自噬相关机制增加侵袭性。

由于肿瘤复杂且患者高龄，手术不适用。取而代之的同步放化疗和免疫治疗降低了肿瘤负荷，并促进了残留病灶的免疫清除。

同步放化疗是食管癌的有效治疗方法，具有显著疗效和生存获益，尤其在局部晚期患者中。它在同步食管-胃双原发癌患者中也显示出一定疗效。顺铂联合白蛋白结合型紫杉醇的每周方案联合放疗，在局部晚期食管鳞状细胞癌患者中已被证明安全，毒性可控且抗肿瘤活性良好。然而，该方案在早期患者中很少使用，因此缺乏预后信息。本病例中，该方案应用成功，显著降低了肿瘤负荷，并为后续免疫治疗创造了最佳条件，以增强免疫系统激活和肿瘤清除。

在老年患者中，免疫治疗的耐受性和安全性至关重要。本病例中，信迪利单抗免疫治疗显著改善了患者状况，同时避免了严重的治疗相关毒性，这与ORIENT-15研究结果一致。此外，信迪利单抗在局部晚期胃窦腺癌的围手术期治疗中也显示出良好疗效。良好的临床结局突显了放化疗联合免疫治疗作为缺乏明确遗传靶点的老年双原发癌患者个体化方案的疗效。

本病例揭示了食管鳞状细胞癌和胃腺癌中存在共同的染色体变异（19p/21q），为双原发癌的发病机制提供了初步见解。尽管未发现共同驱动基因，但肿瘤特异性突变可能为未来的靶向治疗提供参考。对于非转移性双癌，本研究成功实施了功能引导的根治性放化疗，采用基于代谢活性的放疗，根据肿瘤异质性和耐受性进行定制。这种精准方案达到了部分缓解和疾病稳定（实体瘤疗效评价标准1.1版），为优化双癌管理提供了关键临床证据。研究结果强调了基因组检测和适应性放疗在推进食管-胃双恶性肿瘤发病机制研究及治疗策略中的重要性。

参考文献：

Miao C, Guo Y, Yang H, Zhu S, Chen Y, Zhao W and Hu X (2025) Case Report: Genomic insights and personalized treatment in dual primary esophageal squamous cell carcinoma and gastric adenocarcinoma. Front. Oncol. 15:1625063. doi: 10.3389/fonc.2025.1625063