科学家揭示运动通过维持血脑屏障完整性改善压力诱发社交逃避的分子机制

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抑郁症的患病率存在显著性别差异，女性约为男性的2倍。研究表明抑郁症患者的血脑屏障功能存在障碍。值得注意的是，动物模型研究进一步揭示了这种功能障碍存在显著的性别差异：在雌性小鼠中主要出现在前额叶皮层，而在雄性小鼠中则特异性见于伏隔核（NAc）。丰富环境刺激和运动训练可显著改善慢性应激诱发的抑郁样行为。

2026年1月16日加拿大拉瓦尔大学Caroline Ménard团队揭示丰富环境刺激和运动训练可通过促进FGF2表达，促进紧密连接蛋白Cldn5表达，维持血脑屏障完整性，增强应激抵抗性。

01 丰富环境刺激和运动训练促进Fgf2表达，增强应激抵抗性

慢性社交挫败应激（CSDS)是抑郁症动物模型应用最为广泛的模型之一。CSDS小鼠在进行社交实验后可分为应激敏感性小鼠（社交障碍）和抵抗小鼠（社交正常）。丰富环境刺激可增加CSDS抵抗小鼠的比例，在角落区域停留时间减少，存在改善社交逃避的功能。雄性敏感性小鼠NAc脑区紧密连接蛋白Cldn5表达显著下降，炎症因子IL-6表达上调，丰富环境刺激后Cldn5表达上升，L-6表达下调，同时与血脑屏障密切相关的生长因子Fgf2表达上调，在前额叶皮层并没有观察到Cldn5表达的变化。

由于CSDS模型不能直接利用雌性小鼠进行造模，研究人员利用亚慢性可变应激模型（经历足底电击、悬尾、束缚等应激）诱导雌性小鼠出现快感缺失、社交障碍，丰富环境刺激可改善上述行为障碍。分子实验发现亚慢性可变应激引起前额叶皮层Cldn5表达显著下降，Fgf2表达未发生变化，丰富环境刺激并不促进前额叶皮层Cldn5表达。

运动训练尽管不能改善CSDS应激诱发的社交障碍，但可显著减少应激敏感小鼠在角落区域的停留时间，并增加应激抵抗小鼠的比例。分子实验发现运动训练促进应激敏感小鼠前额叶皮层Cldn5表达上调，IL-6表达下调。然而，运动训练可促进应激抵抗和敏感小鼠前额叶皮层Fgf2表达。这些结果表明丰富环境刺激特异性可能通过促进雄性小鼠NAc脑区Fgf2表达，维持血脑屏障完整性，发挥促应激抵抗的作用。

图1、丰富环境刺激促进Fgf2表达，增强应激抵抗性

02 星形胶质细胞Fgf2调控应激的抵抗性

已有研究表明Fgf2主要表达在人类和小鼠的星形胶质细胞。利用病毒工具特异性过表达雄性小鼠NAc脑区星形胶质细胞Fgf2后尽管不能改善CSDS应激诱发的社交障碍，但可显著减少应激敏感小鼠在角落区域的停留时间，并增加应激抵抗小鼠的比例。反之，沉默雄性小鼠NAc脑区星形胶质细胞Fgf2可加重CSDS应激诱发的社交障碍，增加应激敏感性小鼠的比例，并阻断运动训练促应激抵抗的作用。

图2、过表达星形胶质细胞Fgf2增加应激抵抗性

03 Fgf2通过调控β-连环蛋白的动态变化维持内皮细胞完整性

为进一步探究Fgf2在维持血脑屏障中的作用，研究人员离体内皮细胞培养实验发现给予炎症因子TNF-α刺激后可引起内皮细胞Cldn5表达下降，给予Fgf2处理可阻断Cldn5下降。内皮细胞 TNF-α炎症反应通过激活Akt/ERK通路，随后Akt通过磷酸化 GSK3β 丝氨酸残基破坏紧密连接的完整性。β-连环蛋白是 GSK3β 的下游靶标，通常与钙黏蛋白相互作用以促进紧密连接的完整性。离体实验发现提前1小时孵育Fgf2可引起 GSK3β磷酸化，但是 TNF-α处理可诱导 GSK3β的快速、短暂去磷酸化，但该效应不会因Fgf2联合给药被阻断。然而，TNF-α处理可诱导 β-连环蛋白的快速、短暂去磷酸化，Fgf2联合给药可阻断这种作用，这些结果表明FGF2在脑内皮细胞炎症激活过程中调控β-连环蛋白的动态变化维持内皮细胞完整性。

图3、Fgf2通过调控β-连环蛋白的动态变化维持内皮细胞完整性

总结

本文发现丰富环境刺激和运动训练可通过促进伏隔核FGF2表达，减弱内皮细胞炎症反应，促进紧密连接蛋白Cldn5表达，维持血脑屏障完整性。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-68058-9