肝癌早筛基因甲基化检测，三大靶点联合检测更精准发现早期肝癌，显著优于传统方法

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肝癌作为一种严重危害我国民众生命健康的恶性肿瘤，其发病与死亡情况令人担忧，根据中国国家癌症中心发布的数据显示，2022年我国原发性肝癌新发病例高达36.77万例，我国肝癌发病人数占全球病例的42.5%，居各种癌症新发病例数第4位（肺、结直肠、甲状腺、肝），发病率居第5位（肺、女性乳腺、甲状腺、结直肠、肝），因原发性肝癌死亡人数31.65万，死亡人数和死亡率均居第2位（肺、肝）。我国大多数肝癌患者伴有乙型肝炎病毒（HBV）感染及其引起的肝硬化背景，诊断时多为中晚期，预后差，5年总生存率不足15%。因此，精准的早期诊断对于肝癌的治疗管理至关重要，是保障患者获得长期生存的最佳途径。

什么是DNA甲基化

DNA甲基化（DNA methylation）是在DNA甲基化转移酶（DNMT）的作用下将甲基选择性地添加到胞嘧啶上形成5-胞嘧啶的过程，实际上它是一种重要的表观遗传学标记，能够在不改变DNA序列的前提下，改变DNA片段的活性、从而改变遗传表现，在调控基因表达、维持染色质结构等生物学过程中发挥着重大作用。发生甲基化的基因表达受到抑制，无法发挥正常功能。

与DNA序列检测不同，DNA甲基化检测是针对CpG位点中胞嘧啶修饰（CpG是“胞嘧啶—磷酸—鸟嘌呤”的缩写，其中胞嘧啶位于 5'端而鸟嘌呤位于 3'端；在CpG位点中胞嘧啶可以被甲基化为5-甲基胞嘧啶）来实现的。C和G由磷酸二酯键连接。需要特别注意的是，这里的CG位于一条DNA链，是一个短的基因序列，不是两条链上相互配对的C和G碱基对。具体示意图见下：

CpG双核苷酸在基因组中的分布很不均一，在哺乳动物中CpG以两种形式存在：一种是分散于DNA序列中；另一种呈现高度聚集状态，人们称之为CpG岛（CpG island），主要位于结构基因的启动子和第一外显子区域。约有60%-80%的启动子含有CpG岛。肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版）提到DNA甲基化检测可以辅助癌症早期诊断、评估进展风险，可用于治疗或根治性手术后评估肿瘤微小残留病灶（MRD）和监测复发等。

肝癌DNA甲基化检测对比传统筛查手段

早期肝癌传统筛查手段主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和腹部超声检查（US）。

《血液标志物用于临床肝细胞癌早期筛查的专家共识》提到，AFP作为筛查标志物存在诸多问题：一、良性肝脏疾病及一些其他癌症中也会存在AFP的升高；二、即使是在肝细胞癌（HCC）患者中大约只有60%~80%患者AFP水平升高。上述原因导致了AFP的高漏诊率。因此，目前已不再推荐AFP单独用于HCC的早期筛查和诊断，需与US联合应用。

一荟萃分析共纳入32项研究，涉及13367例肝硬化患者，对比了影像学筛查联合或不联合AFP检测在肝硬化患者肝细胞癌早期诊断中的效能[PMID: 29425931]。结果显示，单独超声对于早期HCC检测的灵敏度仅为45%，即使联合AFP，灵敏度也仅为63%，约40%的早期肝癌患者因漏诊遗憾错失最佳治疗时机。

此外，超声检查的准确性还常受操作者临床经验及患者肥胖等多种因素影响。为此，研发非侵入性、可重复且可量化的生物标志物以实现更早诊断和更优治疗干预，已成为研究热点。

“肝癌早筛基因甲基化检测”项目，检测人血浆中的RNF135、PAX5和CHFR基因。当肝细胞癌变时，RNF135、PAX5、CHFR基因启动子区域的异常高甲基化会导致基因沉默，从而促进肿瘤进展。RNF135基因编码一种E3泛素连接酶，参与DNA损伤修复等关键通路，其甲基化失活可能导致基因组不稳定。PAX5基因是B细胞发育的关键调控因子，其异常甲基化与多种肿瘤包括肝癌的发生发展密切相关。CHFR基因在有丝分裂检查点中发挥重要作用，其甲基化失活是肝癌的早期事件之一。检测项目基于多重荧光定量PCR技术，特异性检测上述三个基因的甲基化水平，在肿瘤细胞释放极少量ctDNA入血的早期阶段，即可捕捉到癌症信号。

共计入组1264例临床试验有效样本，RNF135、PAX5和CHFR基因甲基化检测肝癌的灵敏度为94.4%、特异性94.3%。其中Ⅰ期肝癌检出率高达93.1%，肝细胞癌检出率为94.6%，显著优于AFP、CEA等传统肿瘤标志物，有效破解肝癌早检传统手段灵敏度不足的困局。

另外，《2024CSCO原发性肝癌诊疗指南》、《肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版）》也提到，DNA甲基化检测在肝癌筛查和早诊中显示出较高的灵敏度和特异度，且均优于传统血清标志物。

专家共识如何推荐DNA甲基化检测在肝癌中的临床意义

《肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识（2024版）》指出：DNA甲基化技术为肿瘤早筛提供了一种高效、非侵入性且具有广泛应用潜力的筛查方法，实现了对肝癌、结直肠癌、胃癌和宫颈癌等的早诊早筛。DNA甲基化标志物可用于评估肝癌、结直肠癌等肿瘤进展及复发的动态监测，优化患者风险分层及治疗措施。常规复发监测标志物与DNA甲基化预测模型相结合可进一步提升预测效能。

《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识（2024年版）》指出，ctDNA甲基化分析可能是HCC的诊断、监测和预后的可靠生物标志物，也是另一种早期诊断方法。

适用人群

根据《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——肝癌（2025年版）》和《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》等指南指出，以下高危人群应优先进行定期检测，建议每6-12个月筛查1次：具有乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、肝脂肪变性或代谢功能障碍相关性肝病、饮食中黄曲霉毒素B1的暴露、其他各种原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等人群，尤其年龄＞40岁的男性。

除了肝癌早筛基因甲基化检测，我司早筛相关检测项目还有宫颈癌早筛早诊双基因甲基化检测、子宫内膜癌早筛早诊双基因甲基化检测、卵巢癌早筛早诊双基因甲基化检测、结直肠癌早筛基因甲基化检测、胃癌早筛基因甲基化检测、食管癌早筛基因甲基化检测以及胃肠食管癌早筛基因甲基化检测，具体项目介绍见下表：