导语：免疫检查点抑制剂（ICIs）利用免疫系统来识别和杀伤癌细胞，在肿瘤治疗中得到广泛应用。动物和细胞研究表明，包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）在内的免疫检查点是动脉粥样硬化的关键负调节因子。然而，ICIs是否导致动脉粥样硬化斑块和动脉粥样硬化相关心血管事件的增加存有争议。
为此，《Circulation》近日发表一篇通过配对队列研究和病例交叉的研究探索了ICIs的使用与心血管事件发生风险的关联，为这一争议作出回答。研究采取配对研究和病例交叉研究两种设计方案对ICIs与心血管事件之间的关联进行探索。配对研究以1：1的比例随机选择对照，并对年龄、心血管事件病史及肿瘤类型进行匹配。病例交叉研究中的观察期定义为从ICIs治疗前的两年到开始治疗的间隔，风险期定义为ICIs开始后的两年间隔。主要研究结局定义为包括心肌梗塞、冠状动脉血运重建和缺血性脑卒中的复合心血管事件。在配对研究中，病例组和对照组在年龄、肿瘤类型、心血管事件病史以及他汀类药物的使用等方面无显著差异，对照组患高血压和糖尿病的比例更高。非小细胞肺癌和黑色素瘤是最常见的肿瘤类型，PD-1抑制剂是最常用的免疫治疗药物。单因素Cox比例风险分析显示使用ICIs显著增加复合心血管事件的发生（HR 4.7，95% CI 3.5-6.2）。在校正了已知的心血管危险因素后，使用ICIs仍造成复合心血管事件的风险增加3倍（HR 3.3，95% CI 2.0-5.5）。此外，将单因素Cox模型中P<0.1的变量纳入多因素Cox模型后，ICIs的使用使复合心血管事件的发生风险增加4倍（HR 4.5，95% CI 3.3-6.1）。病例交叉研究共纳入2842例患者，66例患者在ICIs治疗前两年期间发生心血管事件，119例患者在ICIs治疗后两年期间发生了心血管事件，使用ICIs与显著增加的复合心血管事件发生风险相关（调整后的HR为4.8，95% CI 3.5-6.5），且与主要结局的各个组成部分显著增加的发生风险相关。研究对接受ICIs治疗的黑色素瘤患者进行影像学检查，以评估动脉粥样硬化斑块负担随时间变化的情况。影像学子研究共纳入40例黑色素瘤患者，并在三个时间点进行了CT检查。在三次扫描过程中，总斑块体积和非钙化斑块体积不断增加。在对研究间隔进行调整后，总斑块体积和非钙化斑块体积的进展率在使用ICIs后较使用ICIs前显著增快。总斑块体积进展速度从使用ICI前每年的2.1％增至使用ICIs后每年的6.7％，非钙化斑块体积进展速度从使用ICI前每年的-2.3％增至使用ICIs后每年的5.3％。分层分析显示，在免疫检查点治疗期间服用他汀类药物或糖皮质激素的患者斑块进展率较未接受治疗的患者显著更低。既往少数研究分析了ICIs治疗与动脉粥样硬化性心血管疾病之间的关联，但得到的结论并不一致。本研究采用配对队列和病例交叉两种研究设计对这一关联进行探索，结果显示，与未使用ICIs治疗的患者相比，接受ICIs治疗的患者动脉粥样硬化性心血管事件发生风险增加3倍。影像学子研究显示，开始ICIs治疗后，动脉粥样硬化斑块的进展速度增加了3倍以上，而同时使用他汀类药物或糖皮质激素会使斑块进展减少约50%。本研究数据表明，接受ICIs治疗的患者发生动脉粥样硬化性心血管事件的风险更高，并且该风险可能通过加速动脉粥样硬化的发展所介导。这一发现对于目前正在接受或即将接受ICIs治疗的肿瘤患者十分重要。Drobni, Z.D., et al., Association Between Immune Checkpoint Inhibitors with Cardiovascular Events and Atherosclerotic Plaque. Circulation, 2020.