好文推荐 | 皮质相似性网络异常特征：揭示伴微出血脑小血管病认知障碍神经影像机制

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摘要

目的 脑微出血（CMB）过度积聚是脑小血管病（CSVD）认知障碍的关键风险因素，但其神经影像机制尚未明确。本研究利用多维度MRI特征多元分布间散度构建形态测量逆散度（MIND）网络，旨在揭示CMB相关的网络层面结构破坏模式，探究其导致认知损害的潜在影像学机制。方法 纳入69例伴CMB的CSVD（CSVD-c）患者、61例无CMB的CSVD（CSVD-n）患者及66例健康对照受试者（HC）。比较3组MIND网络拓扑属性，并分析网络指标异常与神经心理学参数间的相关性。结果 在认知域层面，CSVD患者不仅整体认知功能下降，还显著累及记忆、视空间、执行、语言等多维认知域。相较HC，CSVD表现出额叶（左9a、右p32区）与右侧颞叶（Mβ、Pβ区）MIND强度降低，且CSVD-c范围更广、程度更重。全局网络属性层面，CSVD患者全局/局部效率下降、最短路径延长，并且CSVD-c更显著；节点属性层面，右侧Mβ节点效率亦显著下降。相关性分析显示，全局/局部效率及最短路径与整体及分域认知评分均显著相关。NBS进一步发现CSVD-c的默认模式网络（DMN）内部及其与视觉、感觉运动网络间连接显著减少。结论 CMB不仅加剧CSVD患者整体认知功能下降，也显著累及记忆、视空间、执行、语言等多维认知域。额颞区一致性降低、全局网络效率与颞叶局部效率受损，DMN相关连接减弱等特征性网络改变，可能是CMB加重CSVD认知损害的潜在机制。

关键词：脑微出血；脑小血管病；认知障碍；皮质相似性网络；网络效率；默认模式网络

Key words：Cerebral microbleeds；Cerebral small vessel disease；Cognitive impairment；Cortical similarity network；Network efficiency；Default mode network

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）系由多种病因所致脑内小血管损伤而引发的一系列临床-影像-病理综合征^[1]，其核心神经影像学标志包括近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）、血管源性脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、扩大的血管周围间隙（perivascular space，PVS）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMB）以及脑萎缩（brain atrophy，BA），并由此导致缺血性卒中、认知障碍、步态异常及精神行为异常等多种临床表现^[2,3]。

CMB作为CSVD的关键影像学特征，在磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）或T₂*梯度回波（gradient echo，GRE）序列上表现为直径约2~5 mm的圆形或卵圆形低信号灶。既往大样本流行病学研究证实，CMB与认知障碍独立相关，可显著损害整体认知、信息处理速度及执行功能^[4,5]。然而，其致病机制尚未完全阐明。现有证据提示，CMB负荷程度及解剖分布是决定认知受损范围与程度的决定性因素。Qiu等^[5,6]研究表明，与无CMB组相比，CMB组在记忆、处理速度及执行功能量表得分显著降低，且该差异在病变数目≥2个的受试者中尤为显著。进一步的空间定位分析显示，不同脑区CMB对应不同认知域的受损。Norden等^[7]发现，额叶及颞叶CMB是整体认知下降的主要驱动因素，且该效应独立于其他CSVD影像负荷，而深部CMB则与精神运动速度及注意力下降关联更为密切。

人脑是一个高度复杂且有序的网络系统。近年来，基于神经影像的图论研究为解析CMB相关认知损害的内在网络机制提供了新视角。采用概率纤维追踪与图论分析的研究表明，CSVD伴CMB患者呈现全局效率（global efficiency，Eglob）与局部效率（local efficiency，Eloc）显著下降、最短路径长度（path length，Lp）显著延长，且当CMB数目≥3个时，网络效率受损更为突出^[8,9]。

相较于传统结构连接与功能连接方法，个体化形态连接组（morphological brain connectome，MBC）因其高鲁棒性、可重复性及可靠性，已被广泛应用于发育、衰老及脑疾病生物标志物研究^[10-13]。MBC通过量化脑区间局部形态特征（如皮质厚度）的协同变异模式，刻画跨脑区的系统级关联，为阐明细胞-分子水平的个体化网络机制奠定基础。

然而，基于形态连接组探讨CSVD，特别是伴CMB患者认知损害的拓扑机制仍属空白。因此，本研究采用图论分析框架，系统刻画CSVD患者灰质形态网络的拓扑属性，并比较其与健康对照受试者（healthy control，HC）之间的差异；进一步评估网络异常与认知功能评分的关联性。基于现有文献，本研究假设：存在CMB的CSVD患者将呈现显著的形态网络效率下降，且该网络失效率与认知功能障碍程度呈显著正相关。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2018年3月—2023年9月在南京鼓楼医院门诊及住院部招募CSVD受试者，根据诊断、排除标准及有无CMB，分为CSVD伴微出血组（CSVD-c，69例），CSVD不伴微出血组（CSVD-n，61例），另招募年龄、性别相匹配的健康人群作为对照组（HC，66例）。

CSVD诊断标准：（1）年龄50~90岁；（2）WMH评分2或以上和（或）神经影像学上解剖符合的LI，有或无PVS、CMB、BA；（3）急性症状（如腔隙综合征和短暂性脑缺血发作）或亚急性表现（如认知障碍、运动障碍、情绪障碍）；（4）无梗死面积>1.5 cm²的缺血性卒中史；（5）无脑出血；（6）颅内或颅外大动脉狭窄≤50%^[14]。

排除标准：（1）其他神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、精神障碍等；（2）严重的身体疾病，如癌症；（3）合作能力有限，如失明、聋哑人、身体残疾等。

CMB诊断标准：SWI序列中发现≥1个符合CMB影像学特征的病灶即诊断为CMB。

1.2 神经心理量表评估

该研究的所有参与者均接受了标准化的神经心理学检查。通过简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）和北京版蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment-Beijing Version，MoCA-BJ）评估整体认知功能。多维认知领域测试包括记忆功能、视觉空间功能、语言功能、执行功能和信息处理速度，具体评估方法详见本团队既往研究^[15]。

1.3 影像数据分析

1.3.1 影像数据采集

本研究对所有受试者进行南京鼓楼医院医学影像科Philips Ingenia 3.0 Telsa核磁共振扫描仪及32通道头线圈进行图像数据采集。采集序列包括加权自旋回波轴向图像（T₁WI）、加权自旋回波轴向图像（T₂WI）、液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）、弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、SWI等序列，具体扫描参数参见本团队前期研究^[15]。

1.3.2 CMB分布和数量的评估

本研究采用视觉CMB解剖评分量表（Microbleed Anatomic Rating Scale，MARS）对CMB的分布进行统计^[16]。评估的区域包括脑叶区域包括皮质和皮质下白质（包括脑室周围白质）；深部区域包括深部白质（胼胝体、内囊、外囊和最外囊），深部灰质核团（基底神经节和丘脑）；幕下结构包括脑干和小脑；混合区域包括脑叶和非脑叶区域（深部或幕下）。

1.3.3 皮质相似性网络构建

MBC网络采用形态测量逆散度（Morphometric Inverse Divergence，MIND）方法^[17]。如图1所示，使用FreeSurfer（Linux版本7.4）对结构MRI数据进行了皮质重建，默认的FreeSurfer 命令“recon-all”与并行处理命令一起执行^[18]。重建后的表面数据作为输入（对于fsaverage模板，每个半球有163 842个顶点）。每个顶点包含5项结构MRI特征：皮质厚度（cortical thickness，CT）、平均曲率（mean curvature，MC）、脑沟深度（sulcal depth，SD）、表面积（surface area，SA）和灰质体积（volume，Vol）。为了估计皮质区域之间的相似性，对所有顶点的每项MRI特征进行了标准化处理，然后汇总每个皮质区域（由先前的分区模板定义）内所有顶点的所有MRI指标，以形成区域多元分布。具体来说，它将皮质表面表示为一组顶点v_i∈v，每个顶点v_i是一组结构特征向量（例如皮质厚度CT、MC等）。皮质分区包含R个区域，记作集合v={{v₁}，…，{v_R}}，每个区域r中的顶点具有结构特征的多变量分布P_r。

图1 形态测量逆散度网络构建与分析流程图

对于两个区域a和b，本研究计算它们特征分布之间的KL散度（Kullback-Leibler divergence，KLD），记作：

用于衡量从区域a到区域b的结构差异。

由于KL散度是非对称的，采用对称版本的度量：

基于对称的KL散度计算结果，定义MIND度量，表示为：

此公式中的MIND值在0~1之间，表示结构相似性。MIND计算的Python代码可在 https://github.com/isebenius/MIND上公开获取。本研究使用Glasser360脑模板（360个分区）^[19]，并匹配Yeo7网络分区（https://github.com/ThomasYeoLab/CBIG/tree/master/stable_projects/brain_parcellation/Schaefer2018_LocalGlobal）。这是一种基于梯度加权马尔可夫随机场方法对皮质表面进行分区。Yeo7网络是根据1 000个被试平均的静息态fMRI功能连接将大脑皮质自动划分为7个网络，包括躯体运动网络（somatomotor network，SMN）、背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）、感觉/腹侧注意网络（sensory/ventral attention network，SVAN）、边缘网络（limbic network，LN）、视觉网络（visual network，VN）、额顶网络（fronto-parietal network，FPN）、默认模式网络（default mode network，DMN）^[20]。为获取区域MIND网络强度，本研究对MIND网络矩阵的行进行求和运算，得到1个长度为360×1的一维向量。该向量中的每个数值代表对应脑区与所有其他脑区相关效应的总和。从生物学角度而言，区域MIND网络强度反映了特定脑区与其他脑区的整体结构连接强度。这些数值揭示了不同脑区之间的结构与功能交互作用，对于理解认知加工、信息整合以及参与生理过程具有关键意义。

1.3.4 网络拓扑属性

本研究运用图论网络分析工具箱(GRETNA,http://www.nitrc.org/projects/gretna/）对皮质相似性网络的拓扑特性进行了系统研究^[21]。全局网络指标包含小世界特征参数[聚类系数（clustering coefficient，Cp）、标准化聚类系数（γ）、特征路径长度（Lp）、标准化特征路径长度（λ）及小世界属性（σ）]和网络效率参数（Eglob与Eloc）。此外，采用介数中心性、度中心性、节点全局效率及节点局部效率评估区域特性^[22]。进一步地，本研究计算了各网络指标在不同稀疏度下的曲线下面积（area under the curve，AUC）^[23]。

1.4 数据分析

人口统计学数据采用SPSS 26.0版进行分析。所有连续变量在比较前均进行Shapiro-Wilktest检验数据的正态性，近似正态分布的计量资料以（x̄±s）表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P₂₅，P₇₅）]表示。计数资料以例[n（%）]表示。为评估3组在人口统计学特征和神经心理学参数上的差异，本研究采用单因素方差分析（analysis of variance，ANOVA）及最小显著性差异法（least significant difference，LSD）事后分析，性别比例则通过 χ²检验进行分析。使用GRETNA软件包分析脑结构网络的全局和节点网络指标，并以性别、年龄、受教育年限、是否存在腔隙、PVS以及WMH的Fazekas评分为协变量，以消除其对网络指标的影响，即错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。以性别、年龄、受教育年限、是否存在腔隙及WMH的Fazekas评分为协变量，提取有统计学意义的结构网络拓扑属性与认知功能之间行偏关性分析，探讨网络指标与认知功能的相关性。结果均以P<0.05为差异有统计学意义。

1.5 基于网络的统计

利用基于网络统计（network-based statistic， NBS）的方法检验组间是否存在具有改变的结构连接的子网络^[24]。首先，基于领域常用标准设定NBS 分析主要阈值为P<0.001，以平衡检验效能与Ⅰ类错误，并识别超阈值连接。这一过程在未校正水平上确定了连接矩阵中所有可能的连接组。随后，通过计算每个观察到的连接组大小的统计显著性，进一步评估这些子网络的特性。其中，连接组的大小被定义为由超阈值连接相连的一组节点。为验证其显著性，本研究在零假设条件下，通过5 000次随机化迭代生成最大连接组大小的零分布。最终，校正后显著性水平为P<0.05的子网络被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学和临床特征

3组在年龄、性别、受、糖尿病、吸烟、饮酒比例上差异无统计学意义（P>0.05）。CSVD-n与CSVD-c组高血压比例高于HC组但差异不显著；高脂血症比例HC组高于两CSVD组（P=0.026）。Fazekas评分、PVS评分、LI及CMB数量均随病变程度加重而显著升高（P均<0.001）。CMB在CSVD-c组最高，CSVD-n组最低（P<0.001）。3组间估计颅内体积（estimated total intracranial volume，eTIV）差异不具有统计学意义（见表1）。神经心理学评估结果显示（见表2），整体认知功能从HC组到CSVD-n再到CSVD-c呈阶梯式下降，表现为MMSE与MoCA得分依次降低（P<0.001）。认知域分析显示，记忆（AVLT-DR、VRDR）、视觉空间[视觉再现测验（Visual Reproduction Test，VRT）、画钟测验（Clock Drawing Test，CDT）]、信息处理速度[轨迹制作测验（Trail Making Test，TMT）-A、Stroop A/B]、语言流畅性（category verbal fluency，CVF）及执行功能（TMT-B、Stroop C）组间差异均具有统计学意义，且CSVD-c组各项评分均低于HC与CSVD-n组（P<0.05）。

2.2 组间MIND网络强度差异

如图2所示，在3组间，颞叶和额叶均显示出较高的MIND网络强度，而躯体感觉皮质表现出较低的MIND网络强度。控制性别、年龄、受教育年限、LI、PVS以及WMH的Fazekas评分，3组间协方差分析（analysis of covariance，ANCOVA）显示，在左侧额叶9a区、右侧额叶p32区、颞叶Mβ区和Pβ区差异具有统计学意义（FDR校正）。

注：*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001，****表示P<0.000 1。

图2 MIND网络强度组间差异比较

进一步两两比较显示（见图2F），与HC组相比，CSVD-n组在左侧额叶9a区（P<0.05）、右侧额叶p32区（P<0.01）和颞叶Mβ区（P<0.001）均出现MIND网络强度降低。CSVD-c组在左侧额叶9a区（P<0.05）、右侧额叶p32区（P<0.000 1）、颞叶Mβ区（P<0.01）和Pβ区（P<0.001）MIND网络强度显著低于HC组；与CSVD-n组相比，CSVD-c组在右侧额叶p32区（P<0.01）和颞叶Mβ区（P<0.01）MIND网络强度显著降低。

2.3 组间MIND网络全局属性差异

CSVD-c、CSVD-n与HC组在小世界属性和网络效率方面差异具有统计学意义（见图3）。在最短路径长度（Lp）上，HC组显著高于CSVD-n组（P<0.05）和CSVD-c组（P<0.01）；且在Eglob和Eloc上，CSVD-n组（P<0.05）和CSVD-c组（P<0.01）显著低于HC组。与CSVD-n相比，CSVD-c的Lp更长，且Eloc、Eglob更低（P均<0.05）。在Cp上，3组受试者差异无统计学意义。这些结果说明，与HC组相比，CSVD患者的大脑局部信息处理效率降低，这种改变在CSVD-c组中更为明显。

注：*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001，****表示P<0.000 1。

图3 组间网络拓扑属性比较

2.4 组间MIND网络区域属性差异

以性别、年龄、受教育年限、是否存在LI、PVS以及WMH的Fazekas评分为协变量，比较3组间区域节点属性的差异。结果显示，与HC相比，CSVD-n组以及CSVD-c组在右侧颞叶Mβ脑区的节点全局效率（network global efficiency，Ne）显著下降（P<0.001，FDR校正），CSVD-c组与CSVD-n差异无统计学意义。其他区域节点属性如介数中心性、度中心性、节点局部效率在3组间未发现显著变化（见图4）。

注：*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001，****表示P<0.000 1。

图4 组间节点属性的比较

2.5 网络连接中的组间差异

NBS分析结果显示，CSVD-c与CSVD-n之间的皮质相似性网络连接模式的特征变化（见图5）。CSVD-c组网络内的连接显著减少（P<0.001，置换检验），该子网络由102个节点和144条边组成，主要受损的是默认模式网络内（边：24/144，16.7%）及与其他网络间的连接，如VN（边：22/144，15.3%）、SMN（边：22/144，15.3%）。相对应的，与CSVD-n相比，CSVD-c有部分连接增加（P<0.001，置换检验），该子网络由13个节点和10条边组成。

图5 CSVD-c与CSVD-n网络连接的组间差异比较

2.6 相关性分析

在CSVD-c组中，通过相关性分析揭示了大脑网络拓扑属性、CMB位置和认知功能之间的复杂关联。CMB的总体负荷及脑叶负荷与视觉空间功能、语言功能呈显著负相关。认知功能，特别是信息处理功能、语言功能和MoCA评估结果，与Eloc呈正相关。MMSE、记忆功能和语言功能与Lp呈负相关，同时与Eglob呈正相关，表明网络效率的下降与认知功能受损密切相关（见图6）。

注：*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001。

图6 CSVD-c组认知功能与拓扑属性间的相关性

3 讨论

本研究使用一种新颖的基于MRI结构特征的多元分布之间的散度来估计受试者内皮质区域之间相似性，通过构建个体皮质相似性网络和图论的方法，探究CSVD伴CMB患者认知障碍的潜在机制。

研究发现：（1）CSVD-c人群的一般认知功能及多个认知域包括记忆功能、视觉空间功能、信息处理功能、语言功能和执行功能都较HC组及CSVD-n组存在显著下降。（2）CSVD-c在左侧额叶9a区、右侧额叶p32区、颞叶Mβ区和Pβ区的MIND网络强度显著低于HC组，其中右侧额叶p32区、颞叶Mβ区也同样低于CSVD-n组。（3）与HC组、CSVD-n组相比，CSVD-c组的Eglob、Eloc显著降低，Lp明显增加，右侧颞叶Mβ区的节点效应也显著下降。（4）基于NBS分析显示，CSVD-c的网络连接相较于CSVD-n显著降低，且主要集中于默认模式网络内部及其与视觉网络和突显/腹侧注意网络。（5）关联性分析结果显示CMB的总体负荷及脑叶负荷与视觉空间功能、语言功能呈显著负相关。多维度认知水平受网络拓扑属性的影响。

首先，本研究证实CSVD患者整体认知功能呈阶梯式下降，其中CSVD-c组认知损害最为显著。这一发现与既往证据一致，即CMB不仅是CSVD的典型影像学标志，也是认知障碍进展的重要因素^[4,25]。进一步分析显示，CMB负荷尤其是脑叶受累与视觉空间及语言功能显著相关，脑叶CMB相关的皮质和皮质下通路的结构和功能完整性被破坏，可能是引起其相应认知域受损的结构基础。

从区域MIND网络强度的组间比较中，本研究发现，CSVD患者在额叶（左侧9a区、右侧p32区）及颞叶（Mβ、Pβ区）均表现出MIND网络强度下降，且CSVD-c组的异常脑区范围更广、程度更深。MIND代表跨越两个皮质区域在多个形态特征之间的一致性，例如皮质厚度、表面积和灰质体积等5个特征度量。MIND网络强度封装了给定大脑区域和整个大脑中所有其他大脑区域之间形态学相似性的累积程度。MIND值越高，表明区域间共享细胞结构类型的可能性越大，伴随着轴突连接的增加^[17]。CSVD-c组左侧额叶9a区、右侧p32区及颞叶（Mβ、Pβ区）的MIND强度降低表明与其他皮质区域有更大的形态差异。左侧额叶9a区位于额上回背外侧前额叶附近，属于额极/前额叶皮质的背内侧部分^[19]。背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）作为前额叶皮质的重要功能亚区，在工作记忆中扮演着核心角色，其功能异常被认为是CSVD认知损伤的重要病理机制之一，也是多种非侵入式神经调控技术的重要靶点^[26]。额叶p32区位于扣带前回的前部，属于前额叶内侧皮质^[19]。一项探究CSVD脑结构或神经功能活动改变一致性的荟萃分析显示，双侧前扣带回/左侧内侧前额叶皮质神经元功能活动降低与CSVD相关的认知障碍相关^[27]。Mβ区和Pβ区分别位于上颞回听觉皮质的核心听觉区的内侧和外侧区域^[19]。颞叶负责处理听觉、记忆、语言理解等功能，一项基于体素形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）分析表明，在CSVD相关的认知障碍人群中双侧颞叶GMV的大幅降低，这些大脑结构改变与CSVD相关认知障碍的记忆和执行功能缺陷密切相关^[28]。上述区域涉及执行控制、工作记忆等功能，与本研究发现的视空间功能、信息处理速度受损相一致。值得注意的是，CSVD-c组异常范围更广、程度更深，提示CMB在促进皮质连接断联和网络脆弱性方面具有关键作用。这与以往基于白质网络的研究结论相呼应，即CMB可通过破坏结构连接进而加重功能网络整合受损^[9]。

脑网络的小世界特征为功能的整合和分离提供了结构基础，从而促进全脑范围的信息快速传递^[22]。本研究对CSVD伴不伴CMB的MIND网络特征进行了探索与对比。研究发现，CSVD患者的Eglob与Eloc显著降低，Lp增加，而Cp未见显著差异。这表明，患者大脑的整合信息传递能力下降，但局部聚合水平相对保留。尤其在CSVD-c组，这种全局效率下降更为突出。在区域属性方面，右侧颞叶Mβ区的节点效率也显著下降。关联性分析进一步表明，Lp 、Eglob与Eloc与整体认知水平和多维度认知子域存在显著的正相关关系。多项先前研究显示，网络效率与CSVD患者的认知功能相关^[29,30]。基于DTI数据构建的白质网络也同样证实CSVD伴CMB人群的整体网络效率降低、局部功能专一性减弱以及节点效率下降的特征，这些变化与抑郁症状及注意力缺陷、默认模式网络和感觉运动功能区域的认知障碍密切相关^[9]。本研究中Eglob与Eloc与MoCA、信息处理速度及语言功能的正相关关系进一步支持了这一观点。节点效率反映区域信息整合和传递能力，相应区域的参数降低反映其与其他脑网络区域的连接性遭到破坏。Pβ作为听觉联合皮质的重要组成部分，该区域在CSVD中的受累尚少被报道^[19]。微出血背景下，听觉及跨模态整合网络可能成为新的易感环节，值得进一步深入探索。

脑结构连接的完整性是脑网络发挥完整功能的前提，探究人脑连接模式的改变已成为神经科学的重要课题。NBS分析进一步揭示，CSVD-c患者皮质相似性网络内的连接显著减少，主要涉及DMN、VN及SVAN。DMN被认为是参与高级认知的重要模块，尤其在内部导向的、与自我相关的认知、注意水平以及心智理论方面。文献中已报道CSVD患者DMN的特定变化^[31]，其连接减少可能解释了患者在多认知域的损害。本研究推断CMB通过破坏网络连接性影响整体拓扑结构。同时，CSVD-c组亦出现部分连接增强，可能反映了病理负荷下的大脑代偿性重组，但其效能有限，难以逆转整体效率下降的趋势。

最后，相关性分析进一步揭示了CMB负荷、网络拓扑属性与认知功能之间的复杂关系。CMB数量及分布与视觉空间和语言功能呈负相关，而全局与局部效率（Eglob、Eloc）与整体认知、记忆及执行功能呈正相关。MMSE、记忆与语言功能亦与Lp呈负相关。这些结果提示，CMB可能通过破坏关键皮质连接，削弱网络整合效率，从而加速认知衰退。

本研究仍存在若干不足。首先，研究为横断面设计，因而难以明确CMB与网络改变的动态因果关系。其次，CSVD的影像特征常常关联性较强，本文的分析中将其作为协变量可能会过度校正，掩盖真实的组间差异。另外，未对CMB的解剖分布及负荷进行分层分析，而既往研究提示其在不同脑叶的分布可能对认知影响存在差异。另外本文对网络效率、微出血负荷及认知水平进行的中介分析，未发现显著的关联，或许与文章被试数量较少有关，后续增加样本量进一步验证。最后，本研究仅基于皮质相似性网络，未来若能结合多模态影像（DTI、fMRI、SWI）及纵向随访，将更有助于揭示CMB对脑网络与认知损害的动态作用机制。

综上所述，本研究从皮质相似性网络视角揭示了CSVD伴CMB患者的全局网络效率、局部效率显著下降和默认模式网络及跨网络连接的断裂的特征，这些变化与整体认知水平和多维度认知域密切相关，为理解CSVD相关认知障碍的神经机制提供了新证据，并提示CMB可作为疾病分层及干预的重要潜在生物学标志。

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