PD-1 vs PD-L1,肿瘤免疫治疗,谁的效果好?

2022-04-29 肿瘤新前沿 一节生姜

PD-L单抗为什么能更胜一筹?

​一、PD-1 和 PD-L1 单抗:免疫治疗的两大门派

如果把癌症的免疫治疗比做“江湖”,那么江湖上就有两大门派:PD-1 和 PD-L1。
 
如今吃个早餐,都会出现“喝粥”和“喝奶”两派的争斗,面对癌症免疫治疗这样一个重要的领域,很多人会关心这样一个问题:PD-1 和 PD-L1 谁是武当,谁是少林?到底哪家强?要回答这个问题,有必要先简单介绍一下 PD-1 和 PD-L1。 
 


T 细胞依靠表面的“T 细胞受体”,识别癌细胞表面的抗原,并杀死癌细胞。 
 

但是,如果癌细胞有 PD-L1,就可以结合 T 细胞表面的 PD-1,达到“麻醉”T 细胞的效果,让 T 细胞不能捕杀癌细胞。
 

PD-1 单抗和 PD-L1 单抗,是用来进行癌症免疫治疗的药物,可以分别结合并封闭 PD-1 和 PD-L1,从而解除 T 细胞的“麻醉”。
 
T 细胞又可以继续捕杀癌细胞。PD-1 和 PD-L1 单抗虽属两个门派,但关系还是比较近的。其实在癌症免疫治疗领域还有其他门派,比如 CTLA-4 单抗,但不像 PD-1 和 PD-L1 这两支门派发展得枝叶茂盛。
 
目前全球正式成为药物的,已经有 7 个 PD-1 单抗和 3 个 PD-L1 单抗,其中有 4 个 PD-1 单抗来自中国。PD-1 和 PD-L1 到底哪家强?我们来看看两大门派的表现吧。
 
二、“PD-L1派”的效果
阿替利珠单抗是抗 PD-L1 抗体。2018 年 12 月,阿替利珠单抗获得美国 FDA 批准,成为晚期非鳞 NSCLC 的一线治疗。  
 
支持阿替利珠单抗获批的数据,来自 IMpower150 临床试验。IMpower150 总共有 3 个治疗组,包括 A 组(阿替利珠单抗+化疗组),B 组(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗组),和 C 组(贝伐珠单抗+化疗组)
 
贝伐珠单抗是抗 VEGF 抗体药,化疗使用的是紫杉醇和卡铂两个化疗药物。  在此之前,C 组方案是这类患者的标准治疗。根据 IMpower150 当时公布的结果,B 组比 C 组显示出治疗优势,FDA 批准的也是 B 组治疗方案,即在贝伐珠单抗+化疗的基础上,再添加阿替利珠单抗。

但是,大家其实更关心的,是更常用的三药联合方案,即阿替利珠单抗+两个化疗药物,能否战胜标准治疗?这个疑问到最近才有答案。  
 
在今年的美国癌症研究协会(AACR)年会上,IMpower150 临床试验的最终分析结果终于获得公布。(因为受到新冠疫情的影响,今年的年会是在线会议。)

根据所公布的结果,A 组总生存
(OS)中位数为 19 个月,B 组为 19.5 个月,C 组为 14.7 个月,虽然 A 组和 B 组都高于 C 组,但是 A 组与 C 组之间并没有统计学的差异。 
 
(图:IMpower150 数据,来自 AACR 2020 , Socinski et al)
 
这意味“阿替利珠单抗+化疗”未能战胜标准治疗,需要同时使用阿替利珠单抗、贝伐珠单抗和两种化疗药物(紫杉醇和卡铂)的四联疗法。使用这个四联豪华疗法,患者的死亡风险降低了 20%,总生存提高了 4.8 个月。 
 
在 FDA 批准的适应症中,没有对 PD-L1 的表达做出要求,但是目前 IMpower150 的亚组分析结果表明,只有在 PD-L1 有表达的人群中,阿替利珠单抗联合疗法才能显出更好的优势。 
 
在另外一个临床试验中(IMpower132),尝试了阿替利珠单抗联合培美曲赛+卡铂作为非鳞癌患者的一线治疗,但是未能取得成功,没有显示出比单独使用化疗有更显著的 OS 优[1]。 
 
以上是非鳞癌 NSCLC 的适应症。阿替利珠也对鳞癌进行了冲击,在 IMpower131 临床研究中,阿替利珠单抗联合化疗(白蛋白紫杉醇+卡铂)对晚期非小细胞鳞癌患者进行一线治疗,但是很可惜,没有显示出比化疗有明显的 OS 优势[2]。  
 
与化疗断舍离,阿替利珠也尝试过单药治疗,希望能成为 PD-L1 阳性的非小细胞肺癌的一线治疗。但是,IMpower110 临床研究的初步结果表明,只有在 PD-L1 高表达的患者中,阿替利珠才能显示出明显优势[3]
 
目前该适应症尚未获得正式批准。
 
总体上来说,PD-L1 抗体联合化疗的结果不是很理想。因为 PD-L1 抗体识别的是 PD-L1,所以无论是单用还是联用,只有在 PD-L1 高表达的患者效果比较明显。
 
PD-L1 派中除了罗氏的阿替利珠单抗,AZ 的度伐利尤单抗也在晚期非小细胞肺癌领域进行了探索,但是在 MYSTIC 研究中采用度伐利尤单抗单药一线治疗,得到阴性结果,在复发或转移型头颈鳞癌中,度伐利尤单抗也铂类化疗后二线使用的临床研究中失败。
 
阿维单抗(avelumab),也在晚期胃癌中开展的临床试验失败。
 
当然,PD-L1 派还是有一些亮点,比如度伐利尤单抗获得了批准,用于不可手术切除的 3 期非小细胞肺癌,阿替利珠单抗联合化疗也获批用于小细胞肺癌、三阴性乳腺癌
 
三、“PD-1派”的效果
PD-1 派的代表是 K 药。对于晚期 NSCLC 的一线治疗,K 药的适应症不但覆盖了鳞癌、非鳞癌,而且对于 PD-L1 阳性的患者,K 药还可以单独使用,不需要与化疗联用。
 
K 药作为单独使用的时候,只需要患者有 PD-L1 表达就行,是“给点阳光就灿烂”,不像 PD-L1 抗体阿替利珠那样,需要 PD-L1 表达量很高。 
 
在 K 药的 KEYNOTE-042 临床研究中,对于 PD-L1 ≥ 1% 的患者,K 药一线单用要显著优于化疗,患者 OS 由单纯化疗的 12.1 个月提升到 16.7 个月,降低患者死亡风险 19%。
 
KEYNOTE-042 临床试验 KM 总生存曲线(数据来自文献 9)
 
2019 年 9 月,K 药单药一线治疗 NSCLC 的适应症已经在中国获得批准,适用于 PD-L1 阳性(TPS ≥ 1%)、无 EGFR/ALK1 驱动突变的晚期患者。
 
对于 PD-L1 没有表达的患者,K 药必须与化疗联用。2019 年世界肺癌大会(WCLC)上,KEYNOTE-021 G、KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 的汇总分析提示,对于 PD-L1 阴性的患者采用 K 药联合化疗较单纯化疗可以显著的改善患者生存。
 
无 PD-L1 表达患者 KM 总生存曲线(来自 WCLC2019 Dr. Borghaei 等报告)
 
如果患者的亚型是鳞癌,K 药可以与白蛋白紫杉醇+卡铂联用,也可以与紫杉醇+卡铂联用。KEYNOTE-407 临床研究显示,与化疗相比,联用 K 药后患者死亡风险降低 36%,中位 OS 从 11.3 个月提高到 15.9 个月[4]
 
对于非鳞癌,K 药可以与培美曲塞+含铂化疗联用。KEYNOTE-189 临床研究显示,与化疗相比,K 药联合化疗取得成功,患者死亡风险降低 44%,中位 OS 从 10.7 个月提高到 22 个月[5]。 
 
在 2019 年 WCLC 上,同时报道的还有卡瑞利珠单抗的 3 期临床研究。卡瑞利珠是一个本土制造的 PD-1 单抗,已经获批用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌等适应症。
 
卡瑞利珠单抗 IC50、EC50 更低,活性更强,同时卡瑞利珠单抗在人体中的 PD-1 受体占有率高,单次给药后第 22 天仍超过 95%。卡瑞利珠单抗在血浆中半衰期短仅 5.5 天,可能减少免疫相关不良反应的发生,即使发生也更易恢复。

WCLC 上所报道的,是对晚期非鳞 NSCLC 的一线治疗临床试验。无进展生存
(PFS)是该临床研究的主要终点,对试验结果的中期数据分析表明,与化疗(卡铂+培美曲赛)相比,卡瑞利珠单抗联合化疗显示出了明显的临床获益:化疗组中位 PFS 为 8.3 个月,卡瑞利珠单抗联合化疗组提高到了 11.3 个月,疾病进展风险减少了 39%,差异显著(p = 0.0002)。 
 
(图:卡瑞利珠单抗数据,来自 WCLC 2019, 周彩存教授报告)
 
对于其他指标,卡瑞利珠联合化疗组也显示出更高的客观缓解率(60.0% vs. 39.1%,p<0.0001),更长的总生存(明显长于对照组的 20.9 月,p = 0.0272)。  
 
目前的临床结果表明,卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂安全性可接受, 未观察到新的安全性问题,该方案有望成为一线标准治疗方案,用于 EGFR/ALK 野生型的晚期非鳞 NSCLC 患者。
 
卡瑞利珠单抗肺癌适应症已于 2019 年 9 月获得优先审评资格,预计今年能够获批。
 
除了肺癌领域,在晚期肝癌上,卡瑞利珠单抗已经成为国内唯一获批适应症的免疫检查点抑制剂。对于晚期胃癌,O 药在 ATTRACTION-2 临床试验中获得成功,已获批适应症。
 
在头颈鳞癌中,K 药、O 药也都在临床研究中取得了成功,已获批适应症。
四、“PD-1派”的优势,可能源于能同时封闭 PD-L1 和 PD-L2
要严格地评判出优劣,理论上需要进行头对头的临床试验。在没有这个数据的情况下,只有以化疗的效果作为参照,比较 PD-1 单抗和 PD-L1 单抗的相对优势。
 
同样用于治疗非鳞 NSCLC,比较 K 药和阿替利珠单抗,可以看出 K 药的死亡风险降低更多,中位 OS 的延长也更长。在江湖上比武、争高下,需要比试不同的科目。
 
如今比较“PD-1 派”和“PD-L1 派”,非小细胞肺癌只是一个科目,对于其他的癌症,“PD-1 派”是否也有优势呢?  
 
有一个发表在医学杂志《JAMA 肿瘤学》上的荟萃分析,收集了 19 个随机、有对照的临床试验,涉及胃癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等癌症,共有 11379 例患者。
 
对这些临床结果,中国医科院肿瘤医院王洁教授团队采用了首创的“镜像法则”,进行配对比较,结果发现 PD-1 单抗比 PD-L1 单抗有优势,OS 和 PFS 的改善更明显,同时不良反应发生率相当[6]。  
 
此外,研发 O 药的 BMS 公司,在早期时手里既有 PD-1 单抗,也有 PD-L1 单抗,同时在非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤等患者中进行了两个大型的 1 期临床试验,结果发现 PD-L1 单抗效果不理想,治疗后一般只能获得 6%~17% 的客观缓解率,但 PD-1 单抗 O 药却可以达到 20%~25%[7,8]
 
基于临床试验的结果,BMS 放弃了“PD-L1 派”,选择继续推进更有优势的 O 药,成为第一款获得批准的 PD-1 单抗药物。 
 
一个临床研究失利了,可能与研究方案的设计,以及这个药物本身的特性有关,但如果一系列研究都不顺利,则有可能是这个靶点的选择有问题。

这就像江湖里,如果一个徒弟不行,也许是学艺不精,也可能是对手太厉害;如果几个徒弟都技不如人,那说明这个门派的武功修为平平。

PD-L1 中除了有阿替利珠单抗,还有度伐利尤单抗
(I 药)。但是在一线单药治疗 NSCLC 的 MYSTIC 临床研究中,I 药也失利了,即使在 PD-L1 ≥ 25% 的患者中,也未能战胜化疗。

反观 PD-1 门派,除了 K 药取得了一系列的阳性结果外,国内自主研发的卡瑞利珠单抗一线联合化疗在非鳞癌中取得了成功,信迪利单抗和替雷利珠单抗也都宣布,在一线联合化疗的 III 期临床研究中,分别在非鳞癌和鳞癌中获得了阳性结果。这就说明 PD-1 抗体可能在作用机制上要强于 PD-L1 抗体。

如果说“PD-1 派”有一定的优势,会是什么原因所导致呢?  从名字上,吃瓜群众以为 PD-1 只会一心一意地结合 PD-L1。呵呵,别傻了,其实 PD-1 也会结合 PD-L2。癌细胞可一点不傻,除了表达 PD-L1,也会表达 PD-L2。 
 

所以,如果只是使用 PD-L1 单抗来进行治疗,PD-L1 是被封闭了,但癌细胞还是可以通过 PD-L2 来麻醉”T 细胞。
 
相比之下,如果使用 PD-1 抗体,直接把 PD-1 封闭住,不管是 PD-L1,PD-L2,还是“黑眼圈”PD-1,全都能搞定。  这样听上去,“PD-1 派”比较刚,感觉属于少林,而“PD-L1 派”有点儿“柔”,只是与 PD-L1 进行太极推手,属于武当。  
 
有人可能会疑问,为什么不同的门派,一定要分一个高下?  咱们似乎把癌症的治疗说成了江湖故事,但是癌症治疗绝对不是茶余饭后的说书,对于患者来说,尤其是晚期的患者,必须在治疗的黄金时期内选择最有效、最合适的治疗,无法先听一个段子,等感觉不过瘾,又再听一个。  
 
有人还会疑问,管它什么高下,既然癌症是共同的敌人,为什么不能像六大门派围攻光明顶那样,PD-1 和 PD-L1 单抗一起上呢?这两种抗体分别封闭 PD-1 和 PD-L1,同时一起上,效果岂不是会更好吗?  
 
癌症治疗还真不是江湖上斗殴,不能凭着人多势众进行人海战术。且不说药物的价格,如果把几种药物合在一起,副作用可能就会受不了。所以,到底能不能联用,不能根据只靠某种理论或者作用机制来指导,需要通过正式的临床试验来验证。
 
正如阿替利珠单抗,到底与哪种化疗联合,也得通过临床研究来给出说法。  从目前的结果看,在许多重要癌种中,以 K 药、卡瑞利珠单抗为代表的“PD-1”派,显然占了上风,尤其是对 NSCLC 的一线治疗。其他的 PD-1 单抗,能否同样显出满意的治疗效果?还需要看未来临床试验的具体数据。  
 
希望“PD-1”派涌现出更多“狠角色”,更多的适应症获得批准,让患者获得更多的选择。
参考文献:
1.  Papadimitrakopoulou,V., et al., IMpower132: PFS and safety results with 1L atezolizumab+ carboplatin/cisplatin+ pemetrexed in stage IV non-squamous NSCLC. J Thorac Oncol, 2018. 13(10): p. S332-S333.2. Jotte, R., et al., Atezolizumab in CombinationWith Carboplatin and Nab-Paclitaxel in Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer (IMpower131): Results From a Randomized Phase III Trial. J ThoracOncol, 2020.3. Spigel,D., et al., LBA78 - IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vsplatinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. Annals of Oncology, 2019. 30: p. v915.4. Paz-Ares, L., et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(21): p. 2040-2051.5. Gadgeel, S., et al., Updated Analysis FromKEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. JClin Oncol, 2020: p. JCO1903136.6. Duan,J., et al., Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol,2019.7. Brahmer,J.R., et al., Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. New England Journalof Medicine, 2012. 366 (26): p.2455-2465.8. Topalian, S.L., et al., Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. New England Journal ofMedicine, 2012. 366(26): p.2443-2454.
9. Mok, T. S., Wu, Y. L., Kudaba, I., Kowalski, D. M., Cho, B. C., Turna, H. Z., ... & Kubota, K. (2019). Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet, 393(10183), 1819-1830.
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