Alz Res Therapy: 27-羟基胆固醇和认知减退密切相关

2021-11-14 Freeman MedSci原创

27-OH似乎不仅是痴呆/AD风险的标志物,也是监测胆固醇代谢的预防性干预效果的标志物。

阿尔茨海默病(AD)是痴呆症最常见的原因,并被认为是一种具有复杂病因的多因素疾病。脂质代谢在AD中起着重要作用。例如,大脑胆固醇可以影响淀粉样前体蛋白(APP)的处理和淀粉样蛋白的沉积,以及tau的磷酸化。

在流行病学研究中,循环胆固醇升高,特别是在中年,与痴呆和AD的风险增加有关,通过血管相关途径(如动脉粥样硬化、中风和/或脑血流减少)或与脑淀粉样物质沉积的潜在联系。脂质成分的改变和衰老之间的联系,加上最近在AD中脂质研究的进展,使得人们对研究脂质概况,特别是胆固醇代谢物作为AD的流体生物标志物的兴趣增加。

血脑屏障分离了大脑和外周的胆固醇,但允许其氧化形式的流动,即氧化甾醇,其中27-羟基胆固醇(27-OH)是外周最丰富的一种。羟甾醇影响一系列的细胞功能,并影响多种生理过程,如胆固醇代谢、膜的流动性和细胞内信号传导途径。

因此,氧化甾醇在动脉粥样硬化、癌症、2型糖尿病和包括AD在内的神经退行性疾病等病理情况中发挥重要作用。27-OH来自CYP27A1对胆固醇的氧化,而CYP27A1在人类的大多数器官和组织中都有表达。外周的高胆固醇与循环中的高水平27-OH有关,因此27-OH进入大脑的运输增加。这种运输也取决于27-OH在大脑中的高代谢率,以及血脑屏障的完整性。临床研究表明,与对照组相比,AD患者的脑脊液和脑组织中27-OH的水平都有所增加。此外,在轻度认知障碍和老年ApoE4携带者中,认知能力的降低与血清中27-OH的高水平或27-OH与胆固醇的比率有关。


临床前研究已经指出了27-OH增加对大脑功能影响的几个机制。值得注意的是,产生27-OH水平增加的CYP27A1-over-expressing小鼠会出现记忆障碍,其原因包括:神经元葡萄糖摄取量减少、神经元分支受损和突触密度降低、炎症和脑肾素-血管紧张素系统受损。综上所述,临床前和临床研究的数据导致了27-OH可能与AD和外周高胆固醇血症有关的假设。


虽然27-OH在AD中的作用已经在动物模型和记忆门诊病人中进行了与认知措施和ApoE4风险等位基因有关的研究,但到目前为止还没有研究在预防干预的背景下对27-OH进行调查。

芬兰预防认知障碍和残疾的老年干预研究(FINGER)是一项为期2年的随机对照试验,报告了多模式生活方式/血管干预(结合心血管风险管理、饮食、运动和认知训练)与常规健康咨询控制对高危老年普通人群认知的有利影响。

藉此,瑞典卡洛琳医学院的Anna Sandebring-Matton等人 ,对FINGER参与者(n = 47)的血清样本进行了27-OH的测量,以探究:(1)2年的多领域生活方式/血管干预是否对27-OH水平有影响;(2)干预期间27-OH的变化是否与认知和痴呆症相关的神经影像标志物(即。MRI上的灰质体积、皮质厚度和白质病变(WML),FDG-PET上的葡萄糖摄取量,以及PiB-PET上的淀粉样物质负荷)。

此外,他们还调查了基线时27-OH与认知和脑成像标志物的关联。

在为期2年的 "预防认知障碍和残疾的芬兰老年干预研究"(FINGER)包括来自普通人群的痴呆症高危人群(60-77岁),但没有痴呆症或实质性认知障碍。参与者按1:1的比例被随机分配到多领域干预(饮食、运动、认知训练和血管风险管理)或对照组(一般健康建议)。

这项FINGER探索性子研究包括47名参与者,对27-OH、认知、脑MRI、脑FDG-PET和PiB-PET进行测量。线性回归模型被用来评估27-OH、认知和神经影像标志物之间的横断面和纵向联系。

他们发现:干预期间27-OH的减少与认知(尤其是记忆)的改善有关。这在对照组中没有观察到。

干预措施减少了27-OH,尤其是在27-OH水平最高和年龄较小的人中。27-OH水平的变化与神经影像标志物之间没有发现关联。

然而,在基线时,较高的27-OH与较低的总灰质和海马体积,以及较低的认知分数有关。这些关联不受总胆固醇水平的影响。虽然性别似乎影响了基线的关联,但它并不影响纵向的关联。

这个研究的重要意义在于发现了:27-OH似乎不仅是痴呆/AD风险的标志物,也是监测胆固醇代谢的预防性干预效果的标志物。
原文出处:
Sandebring-Matton A, Goikolea J, Björkhem I, et al. 27-Hydroxycholesterol, cognition, and brain imaging markers in the FINGER randomized controlled trial. Alz Res Therapy. 2021;13(1):56. doi:10.1186/s13195-021-00790-y

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