Nat Med：卵巢癌类器官平台：点亮卵巢癌研究
2019-04-23 十一月 BioArt
卵巢癌是一种异质性肿瘤，并且往往是在病程的晚期才能被诊断出来。体外能够很好地模拟肿瘤标记以及肿瘤异质性的模型有限，并且也很难被建立起来。基于卵巢癌的研究面对的种种难题，来自于荷兰皇家艺术科学院乌布雷希特研究院的Hans Clevers研究组以及荷兰乌得勒支大学医学中心分子医学中心的Wigard P. Kloosterman研究组建立了体外在具有明确来源以及可以长期扩增的卵巢癌类器官品系，几乎涵盖了
卵巢癌是一种异质性肿瘤，并且往往是在病程的晚期才能被诊断出来。体外能够很好地模拟肿瘤标记以及肿瘤异质性的模型有限，并且也很难被建立起来。基于卵巢癌的研究面对的种种难题，来自于荷兰皇家艺术科学院乌布雷希特研究院的Hans Clevers研究组以及荷兰乌得勒支大学医学中心分子医学中心的Wigard P. Kloosterman研究组建立了体外在具有明确来源以及可以长期扩增的卵巢癌类器官品系，几乎涵盖了大部分的卵巢癌亚型，发表在 Nature Medicine ，题为An organoid platform for ovarian cancer captures intra- and interpatient heterogeneity，为未来的药物筛选以及不同卵巢癌亚型对于化疗的响应提供了重要的工具平台。
上皮性卵巢肿瘤主要可以分为以下三种类型：交界性肿瘤（非恶性肿瘤）以及I型和II型肿瘤（恶性肿瘤）。交界性肿瘤与I型肿瘤有很多共有的特性，因此认为交界性肿瘤可能会转化成I型恶性肿瘤。I型肿瘤通常是遗传性稳定，带有一系列高频率突变的基因，比如KRAS、BRAF、PTEN、CTNNB1等等。I型肿瘤主要包括四种亚型：低等级浆液性肿瘤、粘液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤以及透明细胞癌。II型肿瘤通常是高等级浆液性肿瘤，并且是70-80%卵巢癌引发的死亡的主要成因。高等级浆液性肿瘤通常被认为是起源于输卵管或者是卵巢表面上皮，但是这些组织对于肿瘤的发生发展的相对影响还在讨论之中。
目前研究卵巢癌的途径是使用培养的卵巢癌细胞系或者是外植体。建立新的细胞系是很大的挑战，并且也是非常耗时耗力的一项工作。细胞系的培养通常还会引入成纤维细胞的污染同时成功率还很低。因此，体外培养出的很多细胞系并且与之相关的实验结果具有很强的选择性，并且在培养的过程中会丢失掉一些肿瘤重要的特征。而外植体虽然是能够很好地代表肿瘤所处的微环境，但是外植体不便于用在大规模的药物筛选或者是遗传操纵，并且也会受到小鼠特异性肿瘤进化的影响。为了克服这些短板，需要建立新的卵巢癌实验平台。
Clevers研究组与Kloosterman研究组根据以往关于肠癌的一些研究中发现，肿瘤类器官培养作为3D系统，在体外能够真实体现肿瘤来源特征。类器官技术是建立在生长因子与小分子混合的基质凝胶上细胞培养技术，并且含有对细胞长时间生长所需的细胞龛微环境。类器官培养可以由肿瘤组织中单细胞的培养而成，用于研究肿瘤的异质性。也可以用于表型-基因型相关性的研究，同时也可以用于大规模药物筛选。
基于已有的这些研究结果和目前研究手段存在的种种缺陷，作者们通过建立来源明确并且可以长时期培养的多亚型卵巢癌类器官，为卵巢癌的研究与治疗提供了新颖的、重要的研究平台。
为了检测卵巢癌类器官是否具有相对应的肿瘤细胞的遗传特征，作者们通过一系列的实验进行了验证。首先建立通过卵巢癌病人的组织进行类器官培养，作者们总共从32个不同病人组织建立了56个类器官品系。并且通过对于类器官细胞的形态学以及免疫组化染色，确认了类器官与病人组织切片的特征有着很好的一致性。
通过对类器官以及与之相对应的肿瘤组织进行染色体拷贝数分析，发现类器官的染色体数目变化在传代以及培养过程中与原始的肿瘤组织相比，能够很好地维持染色体数目特征。对类器官中的细胞组成进行分析，发现在长时间传代培养之后，仍然具有与原始肿瘤细胞相似的异质性。为了进一步验证卵巢癌细胞类器官的作用，作者们进一步测试了这些类器官能否原位或者是皮下植入免疫缺陷的小鼠中，从而表现出相应的亚型的肿瘤细胞的特征。在将类器官植入小鼠后发现，在小鼠体内也能够正常表现出对应言行肿瘤细胞的形态学以及特异的肿瘤标记特征。不仅如此，在小鼠体内药物敏感性实验中发现，类器官植入也可以表现出对特异肿瘤药物的响应，在药物处理组而非空药物载体处理组明显抑制肿瘤生长。以上的测试确认体外培养的卵巢癌细胞类器官能够反映出肿瘤细胞的形态学、组织学以及基因组学等方面的特征，可以作为研究卵巢癌的良好工具。
总的来说，两位科学家的研究组建立了一个新颖而有效的类器官培养平台，能够用于体外研究不同的卵巢癌亚型。由于类器官能够如实地反映卵巢癌的癌症标记，可以用于遗传操纵、药物筛选等优点，对相关的研究机构来说提供了极佳的工具，也为卵巢癌的研究铺设了康庄大道。
原始出处：
Oded Kopper， Chris J. de Witte， et al.An organoid platform for ovarian cancer captures intra- and interpatient heterogeneity，NAT MED，22 April 2019
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