动脉粥样硬化斑块的发展通常需要数年甚至数十年的时间,然而动脉粥样硬化(AS)疾病的血栓并发症总是没有任何征兆就发生了。急性冠状动脉综合征(ACS)的发展与动脉粥样硬化易损斑块的破裂、表面侵蚀息息相关。随着医学影像技术的发展,临床借助成像工具可以实现动脉粥样硬化斑块形态特征的体内研究。斑块愈合在动脉粥样硬化疾病中发挥的关键作用逐渐引起关注。NEJM上最新发表的一篇综述围绕动脉粥样硬化斑块愈合的机制进行了探讨,旨在探究动脉粥样硬化斑块愈合在AS、ACS疾病发展中的作用。动脉粥样硬化斑块愈合是在斑块破裂后发生的一个动态过程,可以防止血栓的形成并促进斑块修复,恢复血管的完整性(图1)。斑块愈合具体是一个什么样的过程呢?图1 愈合的冠状动脉斑块组织的光学相干断层成像(OCT)动脉粥样硬化斑块由细胞外脂质颗粒、泡沫细胞和碎片组成,它们聚集在动脉壁内膜中,形成脂质或坏死的核心。核心被一层富含胶原蛋白的基质和内皮细胞覆盖的平滑肌细胞所包围,称为纤维帽(图2-A)。炎症细胞(主要是T细胞和巨噬细胞)浸润病变,参与斑块发展和血栓形成,导致急性冠状动脉综合征。血栓形成最常见的两个原因是斑块破裂和表面侵蚀。
纤维帽破裂导致血小板激活、聚集和血栓形成。在患者的内源性纤溶系统中,破裂或受侵蚀的纤维帽触发一连串的酶释放过程,促进纤维蛋白分解和血栓的溶解(图2-B)。生长因子如血小板源生长因子BB(PDGF-BB)、转化生长因子β(TGF-β)、P选择素(P-selectin)和基质细胞衍生因子1α(SCDF-1α)的表达增加刺激区域斑块平滑肌细胞的增殖。增殖的平滑肌细胞依次合成蛋白多糖和III型胶原,形成临时的细胞外基质(图2-C)。当斑块完全愈合后,I型胶原逐渐取代III型胶原,血管再内皮化发生。这一过程阻止了闭塞性血栓的快速发展,但会导致非闭塞性、富脂斑块缓慢发展为狭窄性、纤维性病变(图2-D)。已有研究报道AS的血栓并发症中涉及到的炎症反应,斑块愈合过程中是否有炎症信号通路的参与呢?斑块不稳定:活化的T细胞(辅助性T细胞Th1)产生干扰素γ抑制平滑肌细胞合成间质胶原。Th1细胞通过CD40配体和CD40巨噬细胞受体的相互作用诱导M1巨噬细胞释放过量的间质胶原酶,包括基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-8和MMP-13,促进胶原蛋白的分解和纤维帽的破裂,最终导致了破裂斑块上形成血栓(图3)。斑块愈合:辅助性T细胞Th2的细胞因子IL-4、IL-13激活M2巨噬细胞并释放抗炎因子(IL-10)和促纤维因子(IGF-1和TGF-1),促使间质胶原蛋白和细胞外基质的产生。在愈合的后期,M2巨噬细胞还可以诱导成骨细胞分化和血管平滑肌细胞成熟,促进斑块钙化(图3)。可见,斑块的愈合不仅仅是一个被动的退行性过程,而是平衡细胞失调和清除受损的结果。病理研究表明,斑块破裂和纤维斑块中都会出现很大程序的钙化,钙化区域随着进行性管腔狭窄逐渐扩大。愈合的斑块中经常包含弥漫性片状钙化,可以为愈合的斑块提供机械支撑。基础研究的目的从来都是为了更有价值的临床应用,斑块愈合在临床中有什么作用呢?其实斑块愈合的临床意义仍是一个有争议的问题。一方面,愈合斑块的损伤与ACS的复发有关,但另一方面,愈合斑块的存在又是AS临床稳定性的预测因子。伴随着管腔狭窄进展的斑块愈合是否可以转化为血管重建仍是一个未知的问题。最近的数据表明,对于不存在冠状动脉段但又存在愈合斑块(OCT成像)的患者来说,其血运重建的概率比无愈合斑块的患者更高。可见,斑块愈合可以保护AS患者避免急性冠状动脉综合征的发生,但同时也存在慢性冠状动脉综合征的风险(图4)。临床促进斑块愈合的措施有哪些呢?实验室的研究已经证实降脂药物对斑块的愈合有好处,他汀类药物治疗可以增加内膜平滑肌细胞的数量和I型胶原前体的表达,减少巨噬细胞的增殖、活化和组织因子的表达。临床研究中,包含新型P2Y12抑制剂的强化抗血小板治疗在稳定斑块侵蚀方面有良好的效果,可以在30天内逐步减少血栓负荷并在1年完全愈合。
斑块不稳定的机制研究推动了动脉粥样硬化的治疗发展。随着新的成像工具的发展,临床发现斑块愈合后患者的冠状动脉疾病发展较其他患者更加稳定。目前还不清楚为什么这些患者会拥有更好的斑块愈合能力,研究者认为,对斑块愈合的病理、生理学研究可能有助于转化不良愈合结果,从而减少临床心血管疾病的负担。