Circ Res 广州中医药大学第一附属医院李静团队首次揭示“机械-钙信号”驱动心梗后免疫重塑新机制

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目前临床针对心梗后炎症反应的治疗主要集中于改善血流灌注及抑制过度炎症，对于如何增强巨噬细胞对死亡细胞的清除能力、促进炎症消退及组织修复，仍缺乏有效干预策略。机械敏感钙离子通道Piezo1是连接机械应力、钙信号及免疫调控的重要分子，在心血管疾病中受到广泛关注。虽有研究关注钙信号对巨噬细胞胞葬作用的重要性，但大多集中在单独的钙离子通道，多个钙离子通道调控钙转运的协同方式及其在巨噬细胞胞葬作用过程中的调节机制尚不完全清楚。髓系Piezo1缺失后如何维持钙稳态、是否存在代偿性机械转导信号，以及其如何进一步影响心梗后炎症修复过程，是本研究的关键科学问题。

2026年6月2日，广州中医药大学第一附属医院李静教授团队在心血管领域顶刊Circulation Research上发表了题为“Myeloid Piezo1 drives Cardiac Repair through Orai1–Rac1-Dependent Efferocytosis”的研究成果，首次揭示了Piezo1-Orai1-Rac1通路在心肌梗死后能够调节巨噬细胞胞葬及溶酶体的成熟过程，为防治心梗后心肌纤维化的机制研究和治疗策略提供了全新视角。 

基于Piezo1在心肌细胞和巨噬细胞中的重要功能，研究团队繁育了髓系特异性Piezo1敲除(Piezo1^ΔLysM)小鼠构建左前降支结扎模型探究Piezo1在心肌梗死后的作用。心脏超声心动图结果显示，髓系Piezo1缺失小鼠心肌梗死后3天、14天及28天，左室射血分数显著提高，左室舒张末期容积和收缩末期容积显著减小，梗死面积和纤维化面积显著减少。这些结果表明，髓系Piezo1缺失缓解心肌梗死后心功能恶化，改善心室不良重塑。

但后续检测相关炎症指标时发现，心梗后3天炎症相关指标表达升高，这个结果提示，Piezo1改善心功能未必是因为它简单地压低了炎症；它更可能影响的是炎症消退和修复这一更深层次的过程。正是这一炎症指标和表型不一致的现象，成为后续机制探索的关键起点。

研究人员通过单细胞RNA测序分析发现，髓系Piezo1缺失后心脏巨噬细胞的胞葬作用相关通路显著上调，胞葬作用关键受体MerTk的表达水平也明显升高。scRNA-seq分析进一步鉴定出11个巨噬细胞亚群，其中cluster 2被鉴定为Trem2+脂质相关巨噬细胞。髓系Piezo1缺失使这一亚群细胞比例显著增加，说明髓系Piezo1缺失促进了巨噬细胞从炎症型向修复型的转化。   

接下来是本研究的关键发现。研究团队单细胞测序分析发现，髓系Piezo1缺失后Orai1的表达增加且并未影响STIM及TRP等其他钙通道的表达。进一步实验验证发现髓系Piezo1敲除所致的钙缺失通过激活Orai1通道介导的钙内流补偿，后续体外吞噬实验亦证明，过表达Orai1增强了巨噬细胞胞葬作用。在此基础上通过敲低和过表达Orai1进行体内和体外的实验验证，进一步明确Orai1协同Rac1介导的细胞骨架重排，驱动巨噬细胞高效完成胞葬及溶酶体成熟，从而促进炎症消退和心脏修复的机制，明确了Piezo1-Orai1-Rac1通路在巨噬细胞胞葬作用中的关键地位。该研究不仅明确了髓系Piezo1在心梗后免疫重塑中的核心作用，也阐明了钙信号协同驱动巨噬细胞胞葬作用的全新分子机制，为理解心梗后“炎症-修复”转化提供了重要理论依据。

综上，本研究具有重要的理论创新价值和临床转化潜力。在理论层面，打破了单独钙离子通道与胞葬作用的认知模式，首次系统阐释Piezo1-Orai1协同调控钙转运在巨噬细胞胞葬中的调节机制；在机制探索层面，揭示了从机械敏感钙离子通道到巨噬细胞胞葬调控的完整信号通路；在临床应用层面，为筛选以Piezo1 为潜在“疾病-药物-分子”有效靶点的药物研发及中西医结合防治心梗后心肌纤维化及其他并发症提供新的研究策略和科学依据。 

广州中医药大学第一附属医院李静教授为本文通讯作者。广州中医药大学第一附属医院刘思琳助理研究员为第一作者。该研究在广州中医药大学岭南医学研究中心开展，得到国家自然科学基金(82174196、82300306)、广州市科技计划“启航”项目(2025A04J3793)、国家中医药传承与创新中心重点项目及青年项目(2022ZD05、2023QN03)等项目资助。

原文链接： 

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.328012