大咖谈 | 抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗新进展

抗肿瘤药物相关的药物性肝损伤（DILI）已成为临床治疗中的重要问题，尤其是在靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）广泛应用于多种肿瘤治疗的背景下。根据我国最大规模的DILI流行病学研究，抗肿瘤药物是第三大常见致DILI药物类别，约占所有DILI病例的8.34%。DILI不仅影响肝脏功能，还可能中断抗肿瘤治疗流程，进而影响治疗效果和患者生存，因此需要临床高度重视并积极防治。

在DILI的分型方面，当前主流依据肝酶异常模式（肝细胞型、胆汁淤积型和混合型）以及发病机制（固有型、特异质型、间接型）进行分类。基础机制研究显示，线粒体通透性转换（MPT）在DILI发生中起关键作用，尤其是在化疗药物和某些靶向药物所致的肝损伤中。此外，ICIs相关肝毒性机制更趋复杂，可能涉及T细胞活化、自身抗体产生、细胞因子失调及CTLA-4介导的补体激活等免疫机制，常见于肝细胞炎、胆管炎或混合表型，且具有治疗反应差、病程长的特点。不同抗肿瘤药物的肝毒性发生率各异。部分靶向药物因严重肝损伤被FDA加注黑框警告。ICIs相关肝毒性发生率则与药物类型及联合方案密切相关，例如CTLA-4抑制剂的肝损伤风险高于PD-1/PD-L1抑制剂，且联合治疗时风险显著增加。临床诊断DILI仍面临多重挑战，主要因缺乏特异性生物标志物及典型临床表现，需借助因果关系评估工具（如RUCAM评分）并排除其他肝病。中国2023版DILI诊疗指南和2024年抗肿瘤治疗相关肝损伤指南提出了分级标准及诊治原则，包括按严重程度（轻度至致命级别）制定干预策略。治疗方面，首要措施为及时停用可疑药物，并根据DILI类型合理选择药物进行干预。轻中度肝细胞损伤型DILI可选用异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽等护肝药物；胆汁淤积型患者可考虑熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸。ICIs相关肝损伤治疗中，糖皮质激素仍是首选，但激素使用的剂量、单用还是联合，人工肝介入的时机、免疫抑制剂减量的策略等等，仍需要进行个体化治疗。总体而言，ICIs相关肝损伤已成为抗肿瘤治疗中最具挑战性的免疫相关不良事件之一。未来需在基础机制研究的基础上，建立多中心真实世界数据库，推动病理分型、标志物筛查、个体化治疗路径与复发预测模型的建立，从而真正实现“精准识别、分级管理、个体干预”的临床目标。