携带NCOA4::RET融合转移性RAIR甲状腺乳头状癌患者获益塞普替尼再分化治疗，实现长期缓解

再分化治疗（RDT，redifferentiation therapy）是个体化肿瘤学时代滤泡细胞源性甲状腺癌（TC）的一种有前景的策略。关于融合驱动型TC患者再分化治疗的长期临床结局数据有限。一名 22 岁女性患者，患有复发性放射性碘（RAI）难治性转移性进展性NCOA4::RET融合驱动的乳头状TC，在接受治疗剂量的RAI 146 毫居里（5402 兆贝克勒尔）前，接受选择性RET抑制剂塞普替尼治疗 3 个月。治疗后扫描显示先前轻度摄取的肺转移灶的RAI摄取增强。再分化治疗后，甲状腺球蛋白水平显著下降，胸部计算机断层扫描显示肺结节完全消退。随访 24 个月时，患者无进展证据，且甲状腺球蛋白水平持续下降。使用塞普替尼的再分化治疗增强了肺部RAI摄取，在RAI治疗和停用塞普替尼后，持续的结构和生化反应维持了 24 个月。有必要进一步开展临床试验，以研究选择性抑制剂在癌基因融合驱动型TC中的再分化治疗。

▲摘自《碘难治性分化型甲状腺癌的治疗进展及展望》

背 景

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路激活是滤泡细胞源性甲状腺癌（TC）发生和进展的基石，可导致钠碘转运体受抑制及TC细胞浓聚碘的能力丧失。再分化治疗（RDT）基于短期药物抑制MAPK通路后恢复放射性碘（RAI）摄取，随后进行RAI治疗。再分化治疗概念已在临床前研究中得到验证，随后在丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂的概念验证临床试验中进行了测试。根据驱动致病性变异的不同，对再分化治疗的反应存在显著差异。使用BRAF V600E抑制剂（联合或不联合MEK抑制剂）的再分化治疗可使 60%-95% 的患者恢复RAI摄取，6 个月影像学缓解率高达 38%。RAS突变型TC患者在再分化治疗后RAI摄取恢复率为 66%-100%，6 个月影像学缓解率为 20%。

融合驱动型TC占所有TC的比例不足 10%。塞普替尼是唯一获批用于RET融合驱动型TC的靶向治疗药物；其他靶向治疗已获批用于NTRK和ALK基因融合阳性实体瘤。目前仅有少数融合驱动型TC患者接受再分化治疗的报道。已有 4 例NTRK融合型TC患者接受NTRK抑制剂拉罗替尼再分化治疗的报道，其中 3 例患者在RAI诊断性全身显像（WBS）中恢复摄取。1 例ALK融合驱动型TC患者在接受阿来替尼再分化治疗后未显示RAI摄取恢复。然而，ALK融合驱动型TC的再分化治疗在临床前研究中显示出良好前景。

迄今为止，已有 12 例RET融合驱动型TC患者（包括 2 例儿童患者）接受再分化治疗的报道。4 例患者在使用选择性RET抑制剂塞普替尼或普拉替尼后，远处转移灶的RAI摄取增加。3 例RET融合驱动型TC患者中，2 例在司美替尼治疗后恢复RAI摄取。梅奥队列中 3 例RET融合患者中，1 例恢复RAI摄取，2 例使用塞普替尼和普拉替尼未实现再分化。12例患者中有 3 例报道了特定融合类型：1 例NCOA4::RET融合和 2 例CCDC6::RET融合，且均对再分化治疗有反应。因此，已发表的数据提供了再分化方案可恢复转移部位碘-131摄取的证据。然而，RET融合驱动型乳头状甲状腺癌（PTC）再分化治疗的长期结局尚未见报道。

为填补RET融合驱动型TC再分化领域的知识空白，本文报告 1 例NCOA4::RET融合放射性碘难治性（RAIR）PTC女性患者，该患者接受了选择性RET抑制剂塞普替尼治疗。此治疗增强了肺转移灶的RAI摄取，在RAI治疗和停用塞普替尼后 24 个月仍维持持续缓解。

病 例

患者女，22 岁，因进展性放射性碘难治性（RAIR）甲状腺乳头状癌（PTC）就诊，伴有颈部局部复发和肺转移。最初在 19 岁时发现颈部肿块。峡部结节细针穿刺活检显示为贝塞斯达分类VI类，甲状腺乳头状癌。无已知甲状腺癌家族史。术前评估显示颈部超声和颈部计算机断层扫描（CT）提示双侧肿大淋巴结。患者接受了全甲状腺切除术+中央区及双侧颈侧区淋巴结清扫术。病理检查显示多灶性乳头状甲状腺癌，经典型和实体亚型，最大病灶大小为 2.8 cm。可见淋巴管侵犯，未见血管侵犯。手术切缘阴性。90 枚淋巴结中 45 枚（45/90）为乳头状甲状腺癌阳性，最大转移灶大小为4.5 cm，伴淋巴结外侵犯。根据美国甲状腺协会风险分层标准，该甲状腺癌为高复发风险。诊断时，胸部CT扫描未发现明确肺转移证据，癌症分期为AJCC第 8 版I期（pT2N1bM0）。初始手术后 2 个月，患者接受了重组人促甲状腺激素（rhTSH）刺激下的放射性碘（RAI）治疗，剂量为 107.9 毫居里（3992.3 兆贝克勒尔）。治疗前遵循低碘饮食 3 周。未检测到刺激性甲状腺球蛋白（Tg）水平。治疗后全身显像显示甲状腺床摄取，后位图像可见肺部轻度弥漫性摄取。未见放射性碘摄取阳性骨转移证据（图1A）。

▲图1 基线和使用塞普替尼再分化治疗后对放射性碘治疗的反应

放射性碘（RAI）治疗后 3 个月，监测发现左侧颈部疾病复发/持续存在。甲状腺球蛋白（TG）水平升至 659 纳克/毫升（659 微克/升）（正常范围：2.8-40.9纳克/毫升；2.8-40.9 微克/升），甲状腺球蛋白抗体（Tg AB）阴性，促甲状腺激素（TSH）为 0.78 微国际单位/毫升（0.8 毫国际单位/升）（正常范围：0.39-4.94微国际单位/毫升；0.4-4.9 毫国际单位/升）。患者接受了左侧颈侧区淋巴结清扫术。病理检查显示 24 枚切除淋巴结中 10 枚（10/24）存在转移性乳头状甲状腺癌（PTC）；最大转移灶大小为 1.5 cm，无淋巴结外侵犯。第二次手术后，甲状腺球蛋白水平降至 390 纳克/毫升（390 微克/升），促甲状腺激素为 0.99 微国际单位/毫升（1 毫国际单位/升），甲状腺球蛋白抗体仍未检测到。患者被转诊至三级学术医疗中心。切除肿瘤的下一代测序检测到NCOA4::RET融合。胚系基因检测显示细胞周期检查点激酶2（CHEK2）基因存在意义未明的变异。二次手术后仅 2 个月，颈部增强计算机断层扫描（CT）随访监测影像学检查显示双侧可疑亚厘米淋巴结，包括咽后淋巴结。此外，胸部CT扫描显示弥漫性多发粟粒状肺结节，最大径达 0.6 厘米，符合转移性疾病表现（图2A）。全面影像学检查未发现其他转移部位。患者否认有任何肺转移相关呼吸道症状，且无低氧血症的临床证据。疾病重新分期为AJCC第 8 版II期（pT2N1bM1）。

▲图2 胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示塞普替尼联合放射性碘治疗后肺转移灶的变化

考虑到疾病进展速度以及对放射性碘难治性甲状腺癌的临床担忧，推荐使用塞普替尼进行再分化治疗。患者接受塞普替尼 160 mg每日两次治疗，持续 3 个月。患者对塞普替尼耐受良好，未出现体能下降或发生任何 2 级或 3 级不良事件。患者出现 1 级恶心和稀便。在塞普替尼治疗期间，甲状腺球蛋白水平从 357 纳克/毫升（357 微克/升）降至 82.1 纳克/毫升（82.1 微克/升）和 79.8 纳克/毫升（79.8 微克/升）（表1）。塞普替尼治疗 3 个月后，胸部CT显示先前扫描所见的点状结节改善并消退（图2B）。患者接受了第二剂碘-131（I-131）治疗，剂量为146毫居里（5402 兆贝克勒尔），联合重组人促甲状腺激素（rhTSH）。治疗前扫描显示双肺弥漫性中至重度摄取（图1B）。放射性碘治疗后全身显像（WBS）显示碘-131的摄取模式和分布与治疗前扫描相似（图1C-1E）。放射性碘治疗后，患者出现1级味觉障碍和恶心。患者在放射性碘治疗剂量给药后 2 天停用塞普替尼。重组人促甲状腺激素（rhTSH）刺激后，刺激性甲状腺球蛋白（TG）水平为 174 纳克/毫升（174 微克/升），促甲状腺激素（TSH）为 88.3 微国际单位/毫升（83 毫国际单位/升）（表1）。患者对放射性碘（RAI）治疗表现出持续良好的生化反应，在再分化治疗（RDT）后 5、9、12、18 和 24 个月，抑制状态的促甲状腺激素（TSH）下甲状腺球蛋白（TG）水平分别降至 22.4 纳克/毫升（22.4 微克/升）、20 纳克/毫升（20 微克/升）、19.3 纳克/毫升（19.3 微克/升）、17.3 纳克/毫升（17.3 微克/升）和 14.7 纳克/毫升（14.7 微克/升）（表1）。甲状腺球蛋白抗体（TG AB）仍未检测到。胸部计算机断层扫描（CT）显示，12 个月随访时主要肺结节大小缩小至 3 毫米，18 个月随访时肺结节完全消退（图2C）。24 个月时，肺和颈部点状结节的完全影像学消退得以维持（图2D）。再分化治疗后 5-24 个月的颈部CT扫描均未发现可疑颈部淋巴结。总体而言，患者未报告治疗相关后遗症，且在最后一剂放射性碘治疗和停用塞普替尼后 24 个月仍无症状。

▲表1 甲状腺球蛋白在再分化之前、期间和之后随时间的变化

讨 论

使用选择性RET抑制剂的再分化治疗（RDT）是RET融合驱动的乳头状甲状腺癌（PTC）患者的一种有前景的治疗策略。在此，我们描述了一例侵袭性NCOA4::RET驱动的放射性碘难治性乳头状甲状腺癌（RAIR PTC）女性患者的病程，其肺部肿瘤浓聚放射性碘（RAI）的能力得到改善，包括随后对RDT治疗持续 24 个月的持久应答。这是首例NCOA4::RET驱动的RAIR PTC患者在停用塞普替尼后对RDT产生 24 个月持续应答的病例报告。我们推测，临床结局是通过塞普替尼的抗肿瘤作用与碘-131（I-131）对甲状腺癌细胞的细胞毒作用联合实现的。结果也可能继发于 3 个月塞普替尼治疗后的持久影像学应答。然而，塞普替尼治疗后肺部摄取从轻度变为中重度，且甲状腺球蛋白（TG）升高，这支持肺部肿瘤的再分化，因此，持久应答可能是靶向治疗与RAI联合作用的结果。需要开展选择性RET抑制剂用于RET融合驱动的PTC的前瞻性临床试验以解答这些问题（NCT05668962、NCT06458036）。

如先前报道所示，RET融合驱动的甲状腺癌（TC）患者对RDT的应答存在异质性，因此识别RDT的应答和耐药标志物至关重要。SWI/SNF基因突变可能是RDT耐药的潜在标志物。此外，根据患者年龄和特定RET融合类型的应答差异值得在临床试验中进一步探索。

RDT的最佳持续时间仍不确定。大多数RDT临床试验使用再分化药物 3-6 周。如果耐受性良好，延长RDT持续时间可能带来潜在获益，以最大化RAI的疗效。我们推测，本例患者较小的疾病负荷可能带来了更好的临床结局。

RDT对特定转移部位的影响尚不清楚。RDT在不同疾病部位的有效率可能不同。在ASTRA临床试验中，对高复发风险患者的RDT辅助治疗进行了研究。该研究未达到具有统计学意义的主要终点；然而，RDT在辅助治疗场景中的应用概念可被重新挑战，尤其是在未接受过RAI治疗但不太可能对RAI应答的远处转移患者中。此外，RDT联合MAPK通路双重抑制可能更有效。

有人担忧RDT可能导致侵袭性克隆的筛选，从而可能导致较差的长期临床结局。需要前瞻性研究和更长时间的随访来评估RDT的安全性和治愈潜力。

由于对甲状腺癌（TC）基因组学的理解进展、各种靶向全身治疗的开发以及前瞻性临床试验高质量数据的可获得性，甲状腺癌的管理已变得个体化和肿瘤不可知论化。此外，随着临床医生认识到甲状腺癌基因组学对RAI敏感性的影响以及RAI的长期副作用，RAI治疗候选患者的选择也在不断发展。RDT可能是治疗滤泡细胞源性甲状腺癌患者的重要助力；然而，需要开展临床研究以确定理想的目标患者人群、启动时机、RDT药物的选择和持续时间、应答和耐药标志物以及RDT的频率。

参考文献：

Tarasova VD, Chung CH, Agosto Salgado S. Durable Response to Redifferentiation in a Patient With Metastatic NCOA4::RET Fusion-driven Papillary Thyroid Cancer. JCEM Case Rep. 2025 May 5;3(6):luaf054. doi: 10.1210/jcemcr/luaf054. PMID: 40330117; PMCID: PMC12050687.