上海大学苏佳灿教授团队AM：利用"活线粒体"为类风湿关节炎治疗开辟新路径

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背景

类风湿关节炎（RA）是一种影响全球约1850万人的慢性自身免疫性疾病，可导致关节畸形甚至残疾。尽管现有生物材料在药物递送方面取得了一定进展，但靶向精度低、递送效率差、生物相容性不足等问题长期困扰着临床治疗。

让"活材料"精准修复受损细胞

近日，上海大学转化医学研究院苏佳灿教授团队在材料科学顶级期刊 《Advanced Materials》 上发表了一项突破性研究，提出了一种名为DAMRT的"双重作用线粒体更新疗法"，利用线粒体作为"活材料"，为RA治疗提供了全新思路。本研究由上海大学有机体研究中心、上海交通大学医学院附属新华医院骨科、新加坡国立大学杨潞龄医学院等单位合作完成，通讯作者为苏佳灿教授、白龙研究员、胡衍研究员和徐可研究员。研究团队巧妙地将间充质干细胞来源的健康线粒体与AUTAC4（一种特异性线粒体自噬诱导剂）共同包裹在经叶酸修饰的巨噬细胞膜囊泡中，构建出DAMRT系统。

这一设计的精妙之处在于"双重更新"：一方面，叶酸修饰的巨噬细胞膜能精准靶向RA关节中过度活跃的M1型巨噬细胞（这些细胞的线粒体功能严重障碍）；另一方面，AUTAC4选择性清除细胞内原有的 dysfunctional 线粒体，为外源健康线粒体"腾出空间"，实现线粒体的完全更新。研究显示，DAMRT的线粒体递送效率较传统方法提高了两倍以上。

图片解析

图1展示了DAMRT的构建流程及其在胶原诱导的关节炎小鼠模型中的作用机制，直观呈现了"靶向递送-清除旧线粒体-植入新线粒体"的全过程。

图2通过透射电镜和共聚焦显微镜证实，AUTAC4能有效促进受损线粒体的自噬清除，且不影响新转入的健康线粒体，验证了其"选择性清除"的特性。

图3体外实验结果显示，DAMRT处理后的M1型巨噬细胞线粒体形态恢复 elongated 结构，膜电位显著提升，ATP产量增加，而炎症因子（如TNF-α）和活性氧水平明显下降。

图4的转录组测序揭示，DAMRT处理显著调控了6342个差异表达基因，KEGG通路分析显示铁死亡、TNF和破骨细胞相关通路被显著抑制。Western blot验证了关键铁死亡蛋白GPX4的上调及ACSL4、Tfrc的下调。

图5的体内实验：在CIA小鼠模型中，DAMRT治疗组关节肿胀明显减轻，micro-CT显示骨矿物密度和骨体积分数显著改善，骨小梁分离度降低。

结论与展望

本研究首次将"活线粒体"作为功能性生物材料用于RA治疗，通过"清除旧的、补充新的"双重策略，实现了细胞能量代谢的彻底重建。研究证实，DAMRT不仅显著提升了线粒体递送效率，还通过抑制铁死亡和调控巨噬细胞极化，有效缓解了关节炎症状并保护了关节软骨。

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