孤独的中国孤儿药

罕见病发展中心主任黄如方

“这是最坏的时代，也是最好的时代。”在9月18日召开的2015第四届中国罕见病高峰论坛上，罕见病发展中心主任黄如方这样描述中国罕见病领域的发展现状。

几乎没有针对罕见疾病专门的医学科研基金，没有完备的孤儿药市场准入激励机制，也没有全国性的医疗保障体制，罕见病立法在中国政策层面阻碍重重。

这是最坏的时代。

把欧洲、日本、美国已经有效的治疗药物引入中国，使中国的罕见病患者用得起已经在国内上市的药物，仍是孤儿药在中国面临的最大挑战，而这却恰恰是当前中国罕见病患者最迫切的需求。

罕见病无定义 政策法规无以立

虽然医学界，科学界，包括政府相关的专家学者都在大力推进中国的罕见病立法，全国人大代表、安徽大学教授孙兆奇还曾连续十年提出罕见病防治的议案和建议，但是相关政策的出台仍然遥遥无期。

首先，中国官方没有罕见病的定义，尽管中华医学会遗传分会曾定义罕见病为患病率五十万分之一，发病率是万分之一，而在出席会议的企业、社会、政府等多方专家眼中，罕见病的定义并非简单的医学问题，涉及到了社会保障、经济水平等多个层面的问题，“所以应该由不同的相关利益方来一起讨论罕见病的定义，”黄如方说道，“罕见病的政策实际上是一个福利政策，更多的疾病被定义为罕见病，这个政策就会惠及更多的人。”如何在经济、法律和伦理之间寻求一个平衡点对保障制度的设计者提出了严峻的考验。

各个国家/地区的罕见病定义

其次，流行病学数据的缺失则是导致我国罕见病政策难产的另一大原因。现有的流行病学数据失真严重、数据结构肤浅、研究薄弱、隐私保护性差，获取本土化的流行病学数据工程浩大，短期内难以完成。诺华制药（中国）肿瘤事业部药政法规事务总监张晔表示，未来需要积极倡导并推广罕见病患者登记制度。数据库的建立不仅可以补充流行病学数据的匮乏，完善孤儿药的科学基础和核心知识，同时也为相应药物的研发提供了量化的数据支撑，使得药企在药物设计方面更加合理。

“罕见病的立法可以绕过发病率等流行病学统计数据，”北京大学药学院药事管理与临床药学系主任史录文提出了另一种观点，“假如这个疾病确实存在，我们国家的患病人数达到一定数量，诊疗手段很成熟，也有相应的临床治疗药物，立法的时候不妨改一个思路，尝试清单的形式，发现一个，纳入一个。”

史录文还建议国家成立罕见病专属的管理部门或者协调小组，整合罕见病的诊断、报销、救助等多个方面，呼吁更多的社会民间组织一起关注，加快解决罕见病和孤儿药的问题，不至于因为各部门之间的职责限定而耽误救治罕见病患者。

具有借鉴意义的是，美国在颁布《孤儿药法案》的同年建立了罕见病专属的研究以及管理机构，即下属美国国立卫生研究院（NIH）的罕见病研究办公室（ORDR）以及下属美国食品药品监督管理局（FDA）的罕见病产品开发办公室（OOPD）。

国外孤儿药研发如火如荼 国内寥寥无几

得益于价格管理、基金资助，税务减免以及市场独占期上等多重优惠政策，欧美生物医药企业已然成为孤儿药研发市场的中流砥柱。投资孤儿药对于“利润”为大的药企而言，可谓是一笔风险小、收益大的买卖。

资料来源：沈阳药科大学工商管理学院教授杨悦演讲PPT

EvaluatePharma预测到2020年，孤儿药全球年销售额将达到1760亿美元，其增长率将是所有处方药市场增长率的两倍，并且孤儿药在世界处方药市场的份额（不计仿制药）将达到19.1%。

根据目前的上市情况统计，近五年批准上市的47个孤儿药中，有9个是由辉瑞等大型跨国药企研发，其余都来自于中小型企业，中小型企业生产了超过70%的孤儿药。

反观国内，中小型企业占据了中国医药市场的半边天，然而无论是研发改良还是仿制，国内药企蜂拥研究临床中需求量大的产品，相同的产品有几十甚至上百个，造成了资源极大的浪费，而罕见病病人却无药可医。

很多药企会把没有动力研发孤儿药的原因归咎于罕见病群体人数少，市场不够大，利润不够多。

事实上，开发孤儿药并不等于进入非主流市场，也并不意味着利润减少。相反，据美国汉弗莱医药顾问有限公司申报总监滑维薇介绍，药企可以通过孤儿药这一利器“曲线救国”争夺市场。在美国，药物作为孤儿药开发，开发周期短，投入小，享有政策优惠和7年的市场独占期，对于药企来说，可以选择：1、先开发孤儿药适应症，再开发普通适应症，然后通过增加新适应症来扩大市场占有。2、药物重新定位，老药新用。包括已经批准的药物寻找新的孤儿药适应症以及重定位已经终止研究的老药，开发新的孤儿药适应症。

药品审评积压严重 孤儿药绿色通道何时出？

来源：沈阳药科大学工商管理学院教授杨悦演讲PPT

国务院在“十二五”规划中提出鼓励罕见病用药的研发，CFDA出台的一系列新药审批改革文件中均提到了针对罕见病等特殊群体用药给予加快审评、优先审评，但是这些利好政策对于加快孤儿药产品引入中国市场却并没有起到实质性作用：一方面是这些政策缺乏细则，具体部门不了解如何执行操作；另一方面我国并未设立专门负责罕见病用药审评机构，罕见病用药被淹没在待审评的积压大军中，审批效率也就无从提高。

截至2015年8月，在FDA批准的421种罕见病产品，EMA批准82个罕见病产品，其中114种在中国获批，92个批准有罕见病适应症（其中有68个已核准具有FDA/EMA批准的罕见适应症，29个是罕见肿瘤相关产品，包括靶向治疗/化疗产品用于恶性肿瘤罕见亚型的药物）。

杨悦指出，“FDA对罕见病的确认是非常灵活的机制，并没有按照发病人数或者是发病率”。近几年FDA授予了很多肿瘤治疗药孤儿药地位，比如阿斯利康治疗恶性间皮瘤的肿瘤免疫疗法tremelimumab，Oncolytics生物技术公司恶性胶质瘤治疗药reolysin等，所以即使目前国内没有罕见病官方定义，我们仍可继续依托特殊审评审批程序，努力推进罕见病产品的注册。

但张晔同时强调，加快孤儿药审评审批背后需有非常详细的数据基础支撑，以确保产品的安全性有效性，企业在申报特殊审批时可以使用国际多中心临床的数据，并且要阐述罕见病的罕见情况、临床需求、以及产品针对疾病的机制。

天价孤儿药：医保不能承受之重

在EvaluatePharma公布的《2013年价格最高的药品TOP20榜单》中，孤儿药占据了17席。其中，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的药物Soliris更是以高达$ 536,629/人/年的价格排在了榜首。

如此天价的孤儿药即使引进国内市场，谁又该来为此买单呢？

我国从2015年6月1日起取消绝大部分药品政府定价，药品实际交易价格将主要由市场竞争形成，但在国家的政策、救治机制不完善的多重因素作用下，孤儿药在我国的价格普遍偏高。

史录文教授举例说明同样的孤儿药在大陆价格更昂贵

国务院不久前要求2015年底前使大病保险覆盖所有城乡居民，确保2015年大病保险的支付比例达到50%以上。史录文表示，“按照某省市的经济平均水平来核算，以及各省对整体医疗疾病规范认同的前提下，罕见病仍然很难纳入到医保体系。”与先前按“病种”界定不同的是，本次颁布的《关于全面实施城乡居民大病保险的意见》中明确规定以发生高额医疗费用作为“大病”的界定标准，杨悦认为在这样的趋势下，争取将部分罕见病用药列入大病保险的支付范围仍有空间。

然而，在罕见病救治机制相对较成熟的青岛上海等地，即使罕见病治疗费用报销比例高达85%，个人仍需自费60万元左右，这对于绝大多数人来说依旧是天文数字。因此，如果仅仅依靠基本医疗保险实现罕见病保障是不现实的。

从欧美等发达国家的经验来看，单一体系解决问题对政府提出了很高要求，至少要做到筹资程度高，管理水平足够强，相对而言，建立和完善多层次的保障体系更符合当前我国国情。上海市罕见病防治基金会理事长李定国提出了实现和提高罕见病患者保障水平的四个层次，即基本医保、大病保险、医疗救助以及社会慈善。

“孤儿药高价格不等于罕见病医保的高费用，肿瘤、尿毒症治疗在医保库用药占比很多，最高决策者需要认识到这一点。”青岛市医疗保障协会秘书长刘军帅认为罕见病制度保障需要点面结合，由政府主导、医保运行、多方共付，以药带病，使政策法规的刚性和社会慈善的柔性结合并济，从而形成良好的罕见病保障解决方案。

这是最好的时代。

随着公众对罕见病的进一步了解，基因检测技术的飞速发展，各个地区正在从不同角度积极探索解决罕见病，社会团体、学术团体也正在逐步建立和推动罕见病事业的发展，越来越多的病友会也在发展壮大。

“我相信组织建设越多，能够解决的问题会越多，呼声越来越高，经济发展水平越来越高，对整体解决问题是有好处的。”史录文总结道，“真正解决罕见病的问题，关注罕见病群体，从科学角度研发出诊断罕见病、治疗罕见病，还需要整个社会的共同努力。”

目前全球诊断出的罕见病近7000种，很难想象每一种疾病的背后蕴含着多少复杂的医学原理，而黄如方以及罕见病发展中心却希望建立一个涵盖所有这些罕见病信息的平台——全球最大的罕见病百科词条。

这个百科词条将收录来自Orphanet、NIH、OMIM、Wikipedia中的6930种罕见病明确信息，包括每种疾病的中文名字、英文名字、遗传方式、基因突变的位点、ICD编码、诊断、治疗、康复等等。

“这就是我们想要做的一件非常基础，但又是非常庞大的工作，”黄如方坦言道。

也许在中国，罕见病和孤儿药的立法前路漫漫，但一直有人上下求索，改变从未停止。