毛囊再生在脱发治疗中的研究进展

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毛囊(Hair follicle, HF)是皮肤中高度微型化、功能复杂的重要附属器官，兼具毛发生成、感知外界刺激、体温调节、表皮稳态维持以及创面修复过程等多重生理功能。其再生周期依赖于毛囊干细胞(Hair follicle stem cells, HFSCs)与真皮乳头之间的上皮-间充质相互作用(epithelial-mesenchymal interactions, EMIs)，以及Wnt/β-catenin、BMP/TGF-β、Notch和Shh等多种信号通路的时空协同调控。

在雄激素性脱发、瘢痕性脱发等病理状态下，该调控网络失衡，导致HF周期停滞、微型化乃至永久性丢失。现有临床干预，包括米诺地尔、非那雄胺和毛发移植等均存在疗效异质性大、持续时间有限、供体区受限或潜在不良反应等局限，难以实现功能性毛囊再生(Hair follicle regeneration , HFR)。 近年来，再生医学与生物工程领域通过整合类器官、3D生物打印、智能水凝胶及微流控等前沿平台，逐步从传统的“结构替代”向更高级的“功能重建” 转变。

1.毛囊的结构与生理功能

1.1毛囊的组织结构与功能：

毛发由高度硫化的角蛋白中间纤维-基质复合体构成，可分为突出体表的毛干和埋植于皮内的毛根两部分。毛干自HF远端延伸而出，其表面覆有脂质-蛋白质复合膜，可抵御机械与紫外损伤。HF为包绕毛根周围的鞘状结构，为结构复 杂且具有动态变化的功能性微器官，呈纵向三段式构型：漏斗部(开口至表皮)、峡部(皮脂腺导管开口至立毛肌附着点)和球茎部(自底部向上至立毛肌的插入处)。横断面上HF由同心圆排列的六大结构层组成：结缔组织鞘，内含丰富的神经血管网；外根鞘，与表皮基底层连续，兼具屏障与再生储备功能；内根鞘，由Henle层、Huxley层及鞘小皮构成，含毛透明蛋白，以硬质角化方式限定毛干生长轨迹；毛干皮质与髓质，承载机械强度与色素；隆起区，位于外根鞘外侧；球部毛基质，是毛发直径与长度的细胞来源。此外，皮脂腺通过全浆分泌开口于漏斗部，立毛肌(arrector pili muscle, APM)锚定于隆起区基底膜，形成“隆起- APM-皮脂腺”功能单元，协同调控HF免疫监视与脂质微环境。

HF隆起部是HFSCs的主要聚集区域。这些干细胞不仅参与毛发的周期性更替，还在HF损伤后承担关键的再生功能。作为HF的外层结构，外根鞘由多层上皮细胞构成，包被内根鞘，并与表皮相延续，发挥重要的保护与支撑作用。内根鞘作为HF的内层结构，直接围绕毛干，由硬质角蛋白组成，其在毛发生长过程中引导毛发生长方向、为毛干提供临时性结构支持。毛球作为HF的基部与生长中心，内含大量快速增殖的基质细胞，这些细胞进一步分化为毛发的各个层次结构。此外，毛球还是黑素细胞分布的主要部位，负责毛发的色素合成与沉积。毛乳头细胞(dermal papilla cells, DPCs)是位于HF基底部的一群特化的间充质细胞，它们通过分泌多种因子，调节HF的生长周期、颜色、大小和类型，是HFR的核心调控中心。

尽管HF的静态解剖框架已相对清晰，但其“结构-力学-生化”耦合的动态规律尚未阐明。当前研究仍多停留于形态与组分描述，对结构基础与再生功能间的动态调控联系解析不足。从形态描述到功能预测的跨越，仍需整合高分辨率活体成像、空间转录组及生物力学模型，以建立“微结构-信号网络-再生输出”的定量关联，此乃HF再生医学亟待突破的核心瓶颈。

1.2毛囊的生长周期：

HF在胚胎过程中的形态发生依赖EMIs精确驱动，发育成熟后HF以生长期、退行期及休止期的循环方式实现结构更新。生长期启动，休止期末，隆起区HFSCs与球部次生毛胚处于双静息状态。HF下部结构完成更新并生成新的色素性毛发，此时期细胞分裂活跃，代谢旺盛，该周期在头皮通常持续5-8年。此前休止期HF下部存在的两个关键细胞群体：位于隆起部的干细胞及位于其下方的次生毛胚。当接收到来自真皮细胞的信号刺激后，这两类细胞群启动增殖程序，进而分化形成内根鞘、毛干及毛球基质。HFSCs向深层快速迁移与增殖，是驱动生长期早期HF再生的主要动力。

进入退行期后，毛干停止生长，细胞活性与代谢水平显著下降，HF开始快速退化，持续2-3周。伴随毛球及外根鞘上皮细胞的凋亡，真皮乳头体积缩小，大量角质形成细胞发生程序性死亡，这一系列高度调控的事件共同构成了HF的退化过程。同时，部分黑素细胞死亡，导致黑素生成中止。退化末期，萎缩的HF中DPCs向上迁移并发生聚集致密化。然而，若退行期结束时DPCs未能成功定位于隆起部下方，HF将丧失周期性再生能力，最终导致脱发。

随后，HF进入代谢活性极低的休止期，并伴随毛干脱落，持续2-3个月。为启动新一轮生长期，调控HF周期的关键因子在此时期开始大量表达。DPCs迁移至隆起部的底部得以与HFSCs直接接触，这对激活HFSCs、启动新的生长 周期至关重要。被激活的HFSCs经过增殖达到特定细胞数量阈值后，HF便进入下一个生长期。

在健康头皮中，任意时间点约90%的HF处于生长期，不足 1%处于退行期，剩余10%处于休止期。由此可见，HF正是通过休止期与生长期的有序切换，在其生命周期中实现周期性再生。

2.毛囊再生的调节机制

HF的周期性再生能力是其生理功能的核心基础，驱动这一过程的核心动力则源于多种关键信号通路的精准时空调控，且受到HFSCs生态位的影响。

2.1毛囊再生的关键信号分子通路：

HF在生长期、退行期与休止期之间的周期性转变，依赖于多种信号通路在时空上的协同调控，包括Wnt、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、Notch 和音猬因子(Sonic Hedgehog, Shh)等信号通路。Wnt家族包含二十多种分泌性糖蛋白，根据功能不同可将其划分为核心Wnt与辅助Wnt两类。核心Wnt对HF的活化诱导至关重要，而辅助Wnt则主要促进HF的发育生长。研究表明，HF与黑色素细胞共表达Wnt3a和β-catenin，提示Wnt信号在调控黑色素细胞分化、增殖及色素分泌方面亦发挥重要作用。

BMP同样是调控HF再生的关键因子。研究显示，使用 Noggin(一种BMP抑制剂)处理可显著缩短HF的不应期，并促进小鼠皮肤的毛发再生，表明BMP信号在生理条件下对HF的生长具有抑制作用。BMP属于转化生长因子β (transforming growth factor-β，TGF-β)超家族，通过结合丝氨酸-苏氨酸激酶型受体激活下游信号，进而经Smad通路调控HFSCs的生长与分化。

Notch信号通路作为介导细胞间通讯的关键途径，在生物体生长发育过程中发挥重要调控作用，广泛参与多种细胞的增殖与分化过程。Notch受体属于I型单次跨膜蛋白家族，在哺乳动物中包含Notch1–Notch4四种受体，其配体则包括Dll-1、Dll-3、Dll-4、Jagged-1和Jagged-2共五类，这些配体-受体通过细胞间直接接触实现特异性结合。Notch通路对HF结构的稳定维持具有关键作用，不仅参与HF的形态发生，还推动再上皮化进程，从而有效调控组织修复与伤口愈合。

Shh是一种小分子糖蛋白，在细胞增殖与组织形态建成中发挥关键作用。Patched和Smoothened是Shh信号通路的两个主要跨膜蛋白。在真皮中表达的Shh对于DPCs的成熟及在形态发生过程中维持其特异性基因的表达至关重要，因此在胚胎期HF形态发生中具有重要作用。Shh通过促进HF从休止期到生长期的过渡，持续参与HF再生过程的调控。

在HF周期性转变过程中，上述信号分子呈现周期性动态变化，精准调控HF的生长状态，从而维持正常的HF再生循环。这些途径不是孤立的串扰，信号传导之间的时空协调，对于头发循环和再生至关重要。表1总结了HF生长期、退行期和休止期各信号通路的变化。

2.2毛囊干细胞的生态位：

HF的再生能力核心在于HFSCs，整个毛发的生长周期循环均由HFSCs主导。HFSCs主要位于HF的隆起部，具有周期缓慢、多向分化潜能以及较强的体外增殖能力等特征。作为成体干细胞，HFSCs表达一系列典型的干细胞标志物，如CD34、K15、Gli1、LIM homeobox2和SOX9等。在HFSCs周围， 多种类型细胞和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)成分共同构成一个丰富的具有支持和调节功能的微环境，称为“生态位”，HFSCs功能的精确执行高度依赖于其生态位。近年来，关于HFSCs生态位的相关研究日益深入。

当前的研究表明，角蛋白6(keratin 6, K6)阳性的内隆起细胞、真皮乳头层、由HFSCs与真皮间充质细胞共同沉积形成的ECM，是三个经典的HFSCs生态位组分。HFSCs及其子代具有塑造局部环境的能力，这为维持HFR 提供了进化优势。此外，皮肤脉管系统(包括血管与淋巴管)也显著影响HFR：毛胚下血管内的CD31内皮细胞通过分泌BMP4，参与维持HFSCs的静息状态，伴随HF周期的推进，这些血管亦呈现周期性变化；而皮肤淋巴管功能缺陷则会导致HF生长模式紊乱。

近年来对HFSCs的免疫生态位研究越来越深入，其在调节HFR中也发挥重要作用。休止期时，TREM2阳性巨噬细胞的一个亚群定位于隆起部附近，分泌抑癌素M(oncostatin M, OSM)。OSM通过抑制HFSCs中的JAK-STAT5通路维持HF的休止状态。在进入生长期之前，这类巨噬细胞通过尚未明确的机制发生凋亡，从而解除对HFSCs的抑制以促进其增殖。其次，T细胞亚群之间的免疫平衡对HFR至关重要。主要的CD4+T细胞亚群包括Th1、Th2、Th17、 Th22和Treg细胞。其中Th1、Th17细胞的异常激活与脱发疾病中的HF破坏密切相关，Th2细胞通过分泌IL-4等因子抑制Th1/Th17的炎症活性，同时促进HF的生长分化，Th22细胞则通过促进HF细胞的增殖进而辅助HFR。位于HF附近的叉头框蛋白P3阳性调节性T细胞(Forkhead box protein P3-positive regulatory  T cells, FOXP3+Tregs)通过Jagged-1-Notch通路与HFSCs发生相互作用促进其活化。此外，CD8+T细胞则可能通过Fas配体或穿孔素/颗粒酶途径直接损伤HF，或通过产生细胞因子间接导致相关细胞和组织破坏。当前其他免疫细胞亚群与HF的交互网络仍有待进一步挖掘。

近年来研究充分证实，营养物质、生长因子、激素、神经元信号以及全身代谢状态等系统因素均可影响毛发生长。然而，尽管对HFSCs生态位的研究不断深入，其具体调控机制仍不完全清楚。例如，不同皮肤区域中生态位的异质性及其在生理与病理状态下的动态变化，以及各类生态位细胞在再生过程中如何实现精准协调等问题，均有待进一步阐明。

3.毛囊再生障碍与脱发性疾病

HFR是一个高度协调的动态过程，涉及多种信号通路与多种细胞类型的精密协作。其中任一环节发生异常均可能引起HF周期紊乱、结构破坏甚至功能永久丧失，进而导致多种脱发性皮肤疾病的发生。

3.1雄激素性秃发：

雄激素性秃发(androgenetic alopecia, AGA)是最常见的脱发疾病，其主要病理特征是HF进行性小型化、生长期缩短和休止期延长。AGA好发于男性， 亦可累及女性，临床表现为渐进性、具有一定分布规律的脱发模式。男性患者通 常表现为发际线后移，并伴随颞部、头顶及前额中部区域的毛发稀疏；女性患者 则多表现为头顶部弥漫性的毛发稀疏，而发际线通常无明显上移。皮肤镜下可见毛干粗细程度不一、HF周色素沉着(黄点征)、毫毛比例增高以及单位面积HF和毛干数量减少等特征。AGA对患者生活质量具有显著负面影响，常合并基础疾病、社会交往减少、抑郁与焦虑等心理问题。其发病机制涉及雄激素诱导的Wnt信号抑制与BMP通路激活，遗传易感性及HF对二氢睾酮的敏感性升 高亦是导致HF小型化的重要诱因，女性发病的分子基础尚不清楚 。

目前，AGA的一线药物治疗包括外用米诺地尔与口服非那雄胺。近年研究表明，口服米诺地尔亦具有一定疗效，但其潜在副作用限制了其广泛应用；非药物治疗手段如富血小板血浆注射和微针可作为辅助选择，但其治疗成本较高，且对进展期AGA患者效果有限。对于药物疗效不佳者，毛发移植是一种可行的方式，但受到可用于移植的HF数量的限制。AGA作为一种多因素、慢性进展性疾病，治疗极具挑战性，制定方案需综合考虑多方面因素。近年来，再生医学策略如仿生多肽、外泌体疗法、HF类器官构建及干细胞干预等展现出良好的应用前景。未来治疗策略或可着眼于整合多种手段，同步调控多条信号通路，以促进HFR并提升临床疗效。

3.2斑秃：

斑秃(alopecia areata, AA)是一种常见的慢性组织特异性自身免疫性疾病， 典型临床表现为头皮局灶性、斑片状脱发，亦可累及全身其他体毛区域。该病可发生于任何年龄、种族及性别群体，对患者生活质量造成显著影响，并常伴发焦虑、抑郁等心理障碍。尽管近年研究在遗传背景、免疫机制、氧化应激、过敏反应、微生物组学和表观遗传调控等方面取得进展，AA的确切发病机制仍未完全阐明。目前主流观点认为其核心环节在于HF免疫豁免状态丧失、神经炎症、TH2细胞炎症通路以及JAK-STAT信号通路的异常活化，多种因素如遗传与环境因素等共同参与发病过程。

AA的治疗目标为控制病情进展并促进HFR。传统疗法包括系统、局部及皮损内注射糖皮质激素，外用米诺地尔，接触免疫疗法以及免疫抑制剂等。然而，这些方法往往疗效有限，且长期使用不良反应风险较高。随着对AA分子机制认识的深入，新型治疗方法迅速发展，如JAK抑制剂、靶向Th1轴的生物制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、CTLA4Ig激动剂、富血小板血浆、低剂量白细胞介素-2、他汀类药物、抗组胺药物以及外用前列腺素类似物等。尽管这些新兴疗法显 示出一定的疗效，仍存在适用人群局限、个体反应差异大及潜在副作用难以全面监测等问题，尤其对于重症AA的治疗仍面临较大挑战。未来需进一步深入探索AA的发病机制，并在临床实践中对新疗法进行更广泛验证。

除AGA与AA外，临床上尚存在多种其他类型脱发，如瘢痕性脱发、休止期脱发，以及因激素失衡、精神压力、衰老或化疗等因素引起的脱发。这些疾病涉及HFR过程中不同环节的障碍，机制复杂多样，目前相关研究仍存在较大空白。深入理解各种脱发疾病的发病机制有助于推动更具针对性的治疗策略的发展。鉴于脱发病因的高度异质性，多学科协作诊疗模式显得尤为重要。

4.靶向毛囊再生的新兴疗法

随着对HFR机制研究的不断深入、对HF形态发生过程的进一步认识，以及生物材料技术的快速发展，生物工程策略融合了细胞生物学、组织工程学及现代工程技术的多重进展，已成为推动体内功能性HFR的高效替代方案。鉴于传 统药物在纠正上述病理机制上的局限性，基于生物工程的新兴再生疗法应运而生， 主要包括以下几类方法：

4.1毛囊胚组装与移植：

该方法的核心在于体外模拟胚胎期HF形态发生所必需的EMI。通过分离上皮细胞与DPCs等间充质成分，使其在特定三维培养体系中自组装形成具有HF启动潜能的“毛囊胚”，进而移植至受体皮肤区域。研究表明，优化细胞的空间构型(如由哑铃状结构转向核壳状排列)，可显著提升HF的出毛效率、加强对HF生长方向的控制。环境重编程技术被用于恢复成体细胞的HF诱导潜能。 然而此方法面临细胞来源的限制(多依赖胚胎或新生儿细胞)，存在伦理争议与免疫排斥风险，且成人源DPCs在体外扩增过程中易失去内在的诱导能力。

4.2多能干细胞衍生皮肤类器官：

人多能干细胞在特定因子的时序调控下，可诱导生成包含HF、皮脂腺和汗腺等完整皮肤附属器的三维“皮肤类器官”。已有研究证实此类器官在结构和基 因表达上能高度模拟胎儿期的皮肤，并能在移植后形成具有毛发生长能力的全层皮肤。该技术细胞来源广泛且无伦理争议和免疫排斥问题，但诱导周期漫长(可达140天以上)，且皮肤类器官的寿命有限，存在结构倒置(如表皮成分被真皮组织包绕)等形态缺陷。皮肤类器官目前主要模拟面部皮肤，头皮HF的特异性诱导技术尚不成熟。

4.33D生物打印技术：

3D生物打印技术利用负载细胞的水凝胶等“生物墨水”，按预设结构逐层精确沉积，可批量构建含HF样结构的工程化皮肤替代物。通过逐层打印成纤 维细胞、DPCs和上皮细胞等，能成功在体外形成具有HF样结构的皮肤模型， 并在移植后成功诱导毛发生长。机器人辅助的原位打印比传统的逐层沉积和随后移植更进一步，能直接在创面进行一步式修复。该技术具备自动化、精准高效等优势，但目前仍受限于功能性DPCs及其他原代细胞的获取难度，以及生物墨水中细胞密度与活性的维持问题。

4.4载细胞的生物材料系统：

功能性生物材料具有良好的植入性与生物相容性，可用于替换或修复受损组织。作为细胞载体或药物递送平台，如3DDPCs球体负载系统，能够模拟天然HF生态位，增强HFR疗效。这种方法可突破皮肤屏障，实现精准持续的药 物释放，并通过改善HF周围氧化应激、炎症反应和血管生成等来促进生发。尽管此类系统提高了药物的生物利用度与患者治疗依从性，但目前仍缺乏稳定、高效的功能性人源DPCs来源。此外，材料的生物活性、降解速率与HF生长周期的匹配仍需进一步优化。

4.5其他：

PRP、干细胞条件培养基及特定寡糖等生物活性成分，通过提供丰富的生长因子或调节局部免疫微环境，可有效促进HF由休止期向生长期转变，常作为辅助手段与其他再生策略联合应用。

当前HFR策略已从简单的“替代疗法”迈向复杂的“功能重建”，在重建HF基本结构和诱导体内毛发生长方面取得了显著进展。然而，实现HF的长期稳定周期化生长仍是核心挑战。现有研究多聚焦于HF前体构建，对移植后植入体与宿主微环境的相互作用机制的了解十分有限。未来研究应致力于开发通用、安全的干细胞来源；设计能够动态响应HF周期变化的智能生物材料；利用活体成像、单细胞测序等技术深入揭示再生过程中的HF的细胞动力学与分子调控网络；推动生物打印、微针等技术的自动化与临床标准化等。通过多学科交叉与技术整合，HFR疗法有望从实验研究逐步走向临床转化，最终为脱发患者提供根治性解决方案。

5.总结与展望

尽管基于生物工程策略的新兴疗法在HFR领域取得了显著进展，但其长期稳定性、安全性及再生HF的周期性功能仍缺乏III期临床研究证据。脱发受遗传背景、激素谱和免疫微环境多因素影响。不同再生技术的适应症、最佳干预时 间窗、再生剂量-效应曲线及终点评价指标，以及如何根据患者的脱发类型、HF存活状态和头皮微环境特征来选择最优的个体化再生方案，亟需建立明确的循证标准。此外，如何将各类再生技术有机整合进脱发的分级诊疗体系，并推动其生 产与应用的标准化，仍有待深入探索与创新。

参考文献：

1.谢廷文,杨名,覃莉等.毛囊再生在脱发治疗中的研究进展[J].生理科学进展,DOI: 10.20059/j.cnki.pps.2026.01.1361

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4.其他文献略。